ESMO 2022｜王理伟教授：规范为基，精准为向，HR-IRI-APC研究亮相国际舞台

胰腺癌是恶性程度极高的消化道肿瘤，具有临床表现隐匿、发展迅速和预后差的特点，其发病率与死亡率几乎一致1。作为“众癌之王”，约80%的患者在确诊时已是晚期，中位生存期（mOS）不足1年。近年来，全球胰腺癌总体发病率和死亡率逐年上升，预计在2030年将成为恶性肿瘤的第二大杀手2。目前，以吉西他滨为基础的化疗方案和放疗手段对患者的治疗效果欠佳，迫切需要开发更加有效安全的胰腺癌治疗药物3。恰逢肿瘤领域盛会--欧洲肿瘤学会（ESMO）年会完美落幕，多项胰腺癌领域研究成果揭开了“神秘面纱”。其中HR-IRI-APC研究以Mini Oral的形式亮相国际舞台。对此，医脉通特邀上海交通大学医学院附属仁济医院王理伟教授，介绍胰腺癌诊疗现状，解读胰腺癌领域药物研究的新进展。

专家简介

王理伟 教授

临床肿瘤学 二级教授 

主任医师  博士生导师

上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科主任

仁济医院MDT专家委员会主任委员

上海交通大学胰腺癌诊治中心主任

长三角肿瘤专科联盟 会长

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

CSCO胰腺癌专家委员会第一届主任委员

CSCO胆道肿瘤专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会胰腺肿瘤学组组长

上海市抗癌协会副理事长兼疑难肿瘤专委会主任委员

上海市医学会理事兼肿瘤内科专科分会主任委员

上海市领军人才、上海市优秀学科带头人

主要从事消化系统肿瘤临床诊治和转化研究；2001至2004年美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）和MD Anderson肿瘤中心访问研究。主持制定了我国首个《胰腺癌综合诊治中国专家共识》和中国临床肿瘤学会首个《CSCO胰腺癌诊疗指南》，主持包括自然基金重大研究计划在内的 6 项国家自然基金项目、2项重大新药创制项目和10 多项各类基金项目；现为《Journal of  Pancreatology》副主编、《Cancer  Research》《JHO》《肿瘤》《临床肿瘤学》等杂志编委，发表SCI论文100余篇，他引1000余次 。

“癌中之王”：难发现、难治疗，综合治疗或成破局关键

王理伟教授：王理伟教授介绍，近年来，全球胰腺癌发病率和死亡率呈现上升趋势。根据GLOBOCAN 2020数据，全球每年新发胰腺癌病例数约为49.5万，中国每年新发病例数约为12.5万，约占全球四分之一。由于该疾病具有恶性程度高和进展快等特点，患者5年生存率仅 5%-9%。初诊胰腺癌患者中有60%已经发生转移，其mOS只有6个月；25%的患者为局部晚期，mOS只有9个月；初诊适合手术切除的患者仅15%左右，即便是这样可手术的患者，由于胰腺癌的生物学特性，其mOS也仅有20个月左右。

近年来，由于综合理念的提高和新药的问世，使得胰腺癌的治疗有所提升。王教授介绍，1997年Burris等发表的一项Ⅲ期临床试验结果提示，吉西他滨单药治疗可使晚期胰腺癌患者明显获益，由此开启了晚期胰腺癌药物治疗的历史篇章。既往关于胰腺癌术后是否需要进行辅助治疗颇具争议，2007年发表在JAMA上的研究表明，胰腺癌患者术后使用吉西他滨单药可使患者明显获益，该研究确立了药物治疗在胰腺癌辅助治疗中的作用。随后又有研究者开展了一系列的辅助治疗研究，对于体能状态良好的胰腺癌患者，可以考虑联合化疗，甚至三药联合方案。对于晚期胰腺癌的治疗有吉西他滨、5-FU、紫杉醇类、铂类、伊立替康等药物，但是疗效仍不能满足临床需求，特别是一线治疗失败后，二线没有标准治疗方案。为了进一步提升患者的生存率，2016年NAPOLI-1研究证实伊立替康脂质体联合5-FU/LV治疗既往吉西他滨化疗方案失败的转移性胰腺癌患者，具有显著的生存获益，自此开启了胰腺癌二线治疗新时代。

HR-IRI-APC研究亮相ESMO，中国之声响彻世界

王理伟教授：王教授介绍，伊立替康是临床上常用的化疗药物，最早用于标准化疗方案失败后的转移性结直肠癌的治疗，目前已广泛应用于胰腺癌等肿瘤的治疗。现已上市的伊立替康氯化钠注射剂和冻干粉制剂在临床应用中存在的主要问题是半衰期短，内酯环对pH敏感，降解开环后抗肿瘤活性降低，不良反应严重，如白细胞和血小板减少，严重腹泻等胃肠道症状。因此，伊立替康脂质体应运而生，脂质体是由脂质双分子层所形成的一种超微球形载体制剂，是纳米载药系统的典型代表。脂质体能够保护药物避免其在血浆中降解、绕开外排转运蛋白，有利于药物靶向进入肿瘤组织，显著增加肿瘤药物浓度。

在今年ESMO大会中，由中国学者王理伟教授和秦叔逵教授共同牵头的“HR070803（盐酸伊立替康脂质体）联合5-FU/LV方案用于一线吉西他滨治疗失败后不可切除局部晚期胰腺癌（LAPC）或转移性胰腺癌（mPC）的临床试验（简称HR-IRI-APC）”登陆国际舞台。对此，王教授介绍，该研究共纳入298例既往接受过吉西他滨为基础治疗的LAPC或mPC患者，将患者按照1：1的比例随机分配为A组和B组。A组接受伊立替康脂质体联合5-FU/LV治疗，B组接受安慰剂联合5-FU/LV 治疗。主要终点为OS。次要终点为无进展生存期 (PFS)、客观缓解率 (ORR) 和安全性特征等。

图1  HR-IRI-APC研究设计4

在中位随访12.81个月时，A组和B组均达到了主要研究终点，mOS分别为7.39个月vs 4.99个月（HR=0.63，P=0.0019）。次要终点mPFS为4.21个月vs 1.48个月（HR=0.36，P＜0.0001），ORR为12.75% vs 0.67% (P<0.0001)。

图2  HR-IRI-APC研究OS结果4

图3  HR-IRI-APC研究PFS结果4

关于安全性方面，在296例患者中，A组中所有等级和3级的腹泻发生率分别为45.6%和4.1%，中性粒细胞减少症的发生率分别为33.33%和12.9%，胆碱能综合征的发生率分别为1.4%和0%4。

图4  HR-IRI-APC研究安全性数据4

王教授指出，HR-IRI-APC研究是基于中国国情设计的治疗方案，入组人群均为中国患者，研究数据显示，盐酸伊立替康脂质体联合5-FU/LV显著延长LAPC或mPC患者的OS和PFS，有望成为中国晚期胰腺癌二线标准治疗方案。该研究证明中国临床试验逐渐走向成熟化，相信在未来胰腺癌领域将持续发出“中国之声”，为广大胰腺癌患者带来更长的生存获益、更优的生活质量。

方兴未艾：早期筛查与分子分型并举，助力胰腺癌精准治疗

王理伟教授：胰腺癌的诊疗之路还有很多需要我们探索的内容，在未来胰腺癌的治疗中，早期诊断、精准治疗以及新药的研发是重中之重。王教授认为，高早诊率是改善胰腺癌整体预后的关键，早期诊断、早期发现、早期干预才能最大程度上降低患者治疗成本。未来需提高早期诊断技术的敏感性和特异性，规范胰腺癌早期诊断和治疗的流程。王教授还强调，精准治疗是目前肿瘤治疗领域的热点，近十年，肿瘤学家发表了一系列胰腺癌分子分型的文章。其中，POLO研究证明具有BRCA1、BRCA2突变的胰腺癌患者接受含铂类药物方案治疗未出现进展后，使用PARP抑制剂维持治疗，能够显著改善患者PFS，且安全性较好。在今年ASCO会议上，NOTABLE研究显示尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗KRAS野生型LAPC或mPC患者取得了阳性结果，但是，在中国KRAS野生型亚组人群仅占胰腺癌患者的15%左右，还需要开发更多的靶点。另外，针对携带KRAS  G12C、NTRK等突变基因的患者接受靶向治疗均取得了良好的疗效，胰腺癌精准分子分型将是未来研究的重点。最后，加快新药的研发速度也是胰腺癌治疗的发展方向和趋势，期待各位专家学者能有更多研究数据公布，造福更多胰腺癌患者。

参考文献：

1、朱鑫哲, 李浩, 徐华祥,等. 2021年胰腺癌研究及诊疗新进展[J]. 中国癌症杂志 2022年32卷1期, 1-12页, ISTIC PKU CSCD CA, 2022.

2、中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会胰腺疾病专家委员会, 中国医药教育协会腹部肿瘤专家委员会. 中国胰腺癌多学科综合治疗模式专家共识(2020版)[J]. 中华肿瘤杂志 2020年42卷7期, 531-536页, MEDLINE ISTIC PKU CSCD CA BP, 2021.

3、方昀, 来梦茹, 葛宇清,等. 胰腺癌药物治疗的现状与展望[J]. 中国中药杂志, 2019(8):8.

4、L. Wang, S. Qin, Y. Zhou3, et al. HR070803 plus 5-FU/LV versus placebo plus 5-FU/LV in second-line therapy for gemcitabine-refractory locally advanced or metastatic pancreatic cancer:A multicentered,randomized, double-blind, parallel-controlled phase III trial(HR-IRI-APC).2022ESMO.LBA61.