一文总结：III期非小细胞肺癌免疫治疗策略的探索

编辑：小园

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III期非小细胞肺癌（NSCLC）约占新诊断NSCLC病例的三分之一。III期NSCLC是一组异质性疾病，必须由经验丰富的多学科团队进行管理。根据CheckMate-816研究结果，如果药物可及，化疗+免疫是目前可切除III-N2期NSCLC患者的首选新辅助疗法。

大多数III期患者为“不可切除”。在体能状态良好（PS）的情况下，这些患者的标准方案是同步放化疗（CCRT）序贯1年度伐利尤单抗巩固治疗。在PACIFIC试验中，与安慰剂相比，CCRT后序贯度伐利尤单抗巩固治疗明显改善了中位总生存期（OS）（47.5个月 vs 29.1个月，HR=0.68）。

回顾性研究显示，仅一半III期NSCLC患者在临床实践中接受放化疗，而在这些患者中，约2/3患者接受CCRT治疗，约1/3患者接受序贯放化疗（SCRT）。此外，由于PS状态、疾病进展、PD-L1水平<1%等情况，并非所有接受CCRT治疗的患者都适合接受度伐利尤单抗治疗。对于不适合度伐利尤单抗巩固治疗的患者，迫切需要新的治疗方案。

有研究提示，约20%的患者CCRT之后可能不需要额外的治疗，鉴别出这部分患者可避免不必要毒性和医疗成本[1]。

度伐利尤单抗巩固治疗

在III期PACIFIC试验中，709例患者完成CCRT（≥2个周期含铂化疗和54-66 Gy放疗）治疗后被随机分配（2:1）至度伐利尤单抗组和安慰剂组。序贯度伐利尤单抗为患者带来了长期生存获益，5年OS率和无进展生存（PFS）率分别为42.9%（安慰剂组为33.4%）和33.1%（安慰剂组为19.0%）。生存获益与PD-L1表达水平无关（PD-L1表达<25% vs ≥25%）。安全性良好，度伐利尤单抗组和安慰剂组全因≥3级不良事件（AE）发生率分别为30%和26%。

国际化、回顾性PACIFIC-R研究（n=1399）进一步证实了PACIFIC的研究结果，研究纳入接受至少一周期度伐利尤单抗治疗的患者，在某些国家，SCRT治疗后的患者也允许入组。总人群的中位PFS为21.7个月，接受CCRT（77%）和SCRT（14%）治疗患者的中位PFS分别为23.7个月和19.4个月。PACIFIC-R研究的生存曲线类似于PACIFIC，显示出类似的平台期和长期获益。

用于不可切除III期NSCLC的免疫治疗新策略

目前有研究正在评估新策略的疗效和获益：CCRT序贯不同的PD-（L）1单抗、SCRT后的巩固免疫疗法、CCRT之前的诱导免疫疗法、与CCRT或SCRT同步的免疫疗法。
在这种情况下，交叉试验的设计具有挑战性：开始免疫治疗的时间不同——CCRT之前或之后，以及随之而来评估PFS和OS的不同起点。

图1 不同治疗策略PFS的计算有差异

表1 不可切除III期NSCLC中已完成或有初步数据的随机对照研究（来自参考文献，不代表最新数据）

表2 不可切除III期NSCLC中正在进行的II/III期研究

同步或顺序CRT后的巩固免疫治疗

免疫单药治疗

单臂II期LUN14-179试验（n=93）评估了不可切除NSCLC患者接受CCRT序贯1年帕博利珠单抗治疗的结果，研究达到主要终点：至转移性疾病或死亡时间为30.7个月，中位PFS为18.7个月，中位OS为35.8个月。预估1年、2年和3年生存率分别为81.2%、62.0%和48.5%。

在III期GEMSTONE-301（n=381）随机对照试验中，接受CCRT或SCRT未进展患者被随机分配（2:1）至舒格利单抗组或安慰剂组（治疗时长至多2年）。今年WCLC公布的最新数据显示[2]，截至2022年3月1日，舒格利组和安慰组的中位随访时间分别为27.1个月和23.5个月，由BICR评估的中位PFS分别为10.5个月和6.2个月（HR=0.65）。SCRT亚组的中位PFS分别为8.1个月 vs 4.1个月（HR=0.57），CCRT亚组的中位PFS分别为15.7 vs 8.3 个月（HR=0.71）。舒格利单抗中位OS未达到，而安慰剂组为25.9个月（HR=0.69）、SCRT亚组中位OS分别为未达到和24.1个月（HR=0.60），cCRT亚组中位OS分别为未达到和32.4 个月（HR= 0.75）。

单臂、II期、开放标签PACIFIC-6试验纳入120例ECOG PS≤2患者，若SCRT治疗后未进展则接受度伐利尤单抗治疗（2年），主要终点是安全性。18.8%的患者出现3级及以上不良事件（AE），10%患者因肺炎停止治疗。中位PFS和中位OS分别为10.9个月和25个月。给予患者SCRT而非CCRT的原因包括PS、放射野、并发症等。需要注意的是，只有2.6%患者PS为2。通常情况下，PS为0/1患者的身体状况良好，可接受CCRT。

免疫联合治疗

单克隆抗体与互补作用机制药物的联合应用是扩大免疫获益人群和克服免疫耐药的策略之一（图2）。正如在晚期患者中多见，双免疫检查点抑制剂的另一个潜在优势是更长久的治疗应答。

图2 免疫联合策略的作用机制

开放标签、随机II期BTCRC-LUN16-081研究（n=105）正在探索CCRT序贯6个月纳武利尤单抗+伊匹木单抗对比单独纳武利尤单抗的疗效。主要终点是18个月PFS，两组中位PFS约为25个月，联合治疗似乎未取得优势。

CheckMate-73L研究有望给出最终结论，这是一项III期随机对照研究，888例患者（1:1:1）随机分配接受纳武利尤单抗+CCRT序贯纳武利尤单抗+伊匹木单抗（A组）、纳武利尤单抗+CCRT序贯纳武利尤单抗（B组）和CCRT序贯度伐利尤单抗（C组）。主要终点是PFS和OS（A组vs C组）。

肿瘤微环境中的细胞外腺苷（eADO）信号通路可强烈抑制先天性和适应性免疫细胞，有利于肿瘤逃逸。CD73将细胞外单磷酸腺苷转化为eADO，是腺苷生产中的关键酶，是有吸引力的治疗靶点。Oleclumab是一种抗CD73单克隆抗体，通过降低腺苷水平来促进抗肿瘤免疫。NKG2A是一种在自然杀伤（NK）和T细胞上表达的抑制性受体。其配体——非经典主要组织相容性复合物（MHC）I类分子HLA-E，也在肿瘤细胞上过表达，有助于免疫逃逸。Monalizumab是一种靶向NKG2A受体的抗体。

COAST研究是一项三臂、随机（1:1:1）II期试验（n=189），旨在探索CCRT之后无进展患者接受度伐利尤单抗+oleclumab（A组）或度伐利尤单抗+ monalizumab（B组）或单独度伐利尤单抗（C组）的疗效。主要终点是总缓解率（ORR）。结果显示，A组B组C组的ORR分别为30.0%、35.5%和17.9%。更多研究详见表2。

CRT联合免疫治疗

前期三方案联合（包括免疫治疗）策略用于所有符合CCRT条件患者是有意义的，因为约5%患者在CCRT期间可发生疾病进展，据报道，高达30%的患者接受CCRT后第一次再分期时可能发生进展。

单臂、II期NICOLAS试验首次评估了这种联合策略：79例患者接受三个周期的含铂化疗、同步放疗，从第二个化疗周期开始使用纳武利尤单抗，序贯纳武利尤单抗巩固治疗1年。主要终点是安全性，定义为放疗后6个月肺炎发生率<33%。总体上，11.7%患者发生3级及以上肺炎。1年PFS为53.7%，中位PFS为12.7个月，中位OS为38.8个月，1年和2年OS率分别为75.7%和63.7%。

单臂、II期DETERRED试验（n=52）设计与之类似，研究结果也较为一致。此外，II期KEYNOTE-799研究（n=216）究，评估了帕博利珠单抗同步使用CCRT序贯1年帕博利珠单抗巩固治疗的疗效。A组为鳞状和非鳞状组织学类型，B组为非鳞状组织学。两组的ORR均为70.5%。总体上，三联疗法很有希望获得成功，期待后续结果的公布。

诱导免疫治疗序贯CRT

这种方法的主要优势在于使用“健康的”免疫系统：身体未受到化疗和放疗带来的损伤。临床前研究显示，一个完整的肿瘤本身可能意味着有更多的新抗原来开启免疫系统。

虽然常规剂量放疗被证明可增加新抗原，尤其是在免疫系统受损的情况下，并不一定会转化为有效的T细胞浸润。此外，放疗促进或抑制免疫系统，取决于用于肿瘤的剂量、时间和参与免疫反应器官的辐射剂量（图3）。

在II期AFT-16试验中（n=64），III期患者接受两个周期阿替利珠单抗后重新分期，若无进展，再接受两次阿替利珠单抗治疗，序贯CCRT，随后患者接受1年阿替利珠单抗巩固治疗。若患者第一次再分期时发生进展，则立即接受CCRT。主要终点是12周疾病控制率（诱导阿替利珠单抗结束后）。结果显示，中位PFS为23.7个月，1年和18个月PFS率分别为66%和57%，18个月OS率为84%。

图3 常规剂量放射治疗（RT）和立体定向放射治疗（SBRT）通过直接杀死循环淋巴细胞和干细胞诱导淋巴细胞减少

降期策略

III期NSCLC降期策略（例如，使用免疫治疗替代化疗或降低化疗和放疗剂量）需要进一步探索，原因在于：CCRT毒性、免疫治疗能为IV期NSCLC患者带来长期生存。降期策略有可能减少治疗毒性，特别是在体弱患者中，同时仍可给予患者根治性治疗，并为患者带来长期生存。临床前研究显示，由于同时给予免疫治疗，更低放射剂量仍可保证局部控制，但这种方法尚未开展临床研究。这种方法如果可行应用于不适合CCRT患者和/或最有可能从免疫治疗中获益的患者（例如高PD-L1水平）。

II期SPRINT研究正在探索PD-L1表达≥50%（n=25）患者的无化疗方案，入组患者接受了3个周期帕博利珠单抗诱导治疗序贯放疗，随后接受12个周期帕博利珠单抗治疗。第一次中期分析时，1年PFS率和1年OS率分别为73%和91%。研究也纳入PD-L1<50%（n=38）患者接受标准治疗。值得注意的是，在3周期帕博利珠单抗诱导治疗后重新分期时，PET-CT显示部分缓解的患者（n=12）的1年PFS为100%，而疾病稳定或PD患者1年PFS为61%，突出了探索早期治疗的必要性。

驱动突变III期NSCLC患者的免疫治疗

非吸烟相关驱动突变（如EGFR外显子19缺失和21外显子相关点突变、ALK重排和ROS1重排）IV期NSCLC患者很少能从免疫治疗中获益。不可切除III期NSCLC中免疫疗法的数据主要来自亚组分析和回顾性分析。PACIFIC试验纳入43例EGFR突变患者（占总人群的6%）。结果显示，与安慰组相比，试验组的PFS HR为0.84和OS HR为0.97。
基于多项研究结果，经典EGFR突变和ALK重排患者，不推荐巩固免疫治疗。III期LAURA试验正在探索CCRT序贯奥希替尼在EGFR敏感突变III期患者中的疗效。

未来方向

PACIFIC试验为III期NSCLC的免疫治疗开辟了新方向。目前有多项研究正在开展中，未来有望扩大免疫治疗受益人群，更多III期临床研究结果的公布未来有希望改变目前临床实践。CCRT后1年巩固免疫治疗的持续时间也值得商榷。目前已有研究在探索6个月、12个月和24个月巩固治疗的疗效。正在开展的随机对照研究中，非生物标志物驱动是主要限制因素之一，为更好地改善患者生存，“一刀切”治疗模式不太可能是最佳解决方案。对肿瘤生物学和行为深入了解，可能会彻底改变目前的治疗格局。识别不同的患者亚群以制定个体化抗肿瘤方案是当务之急，是进一步延长局部晚期NSCLC患者生存的关键。

参考文献：

1. F. Cortiula, B. Reymen, S. Peters, P. et al.Immunotherapy in unresectable stage III non-small-cell lung cancer: state of the art and novel therapeutic approaches,Annals of Oncology,2022,ISSN 0923-7534,https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.06.013.

2. OA02.05 - Sugemalimab vs Placebo after cCRT or sCRT in pts with Unresectable Stage III NSCLC: Final PFS Analysis of a Phase 3 Study. 2022 WCLC.