30年来，急性淋巴细胞白血病患者异基因造血干细胞移植结局总体改善，但这种类型患者移植结局仍有待提高

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急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种主要起源于B系或T系淋巴祖细胞的血液系统恶性肿瘤，是最常见的成人急性白血病之一。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是ALL晚期或高危患者的有效治疗方法，常在首次完全缓解（CR1）时进行。在过去30年间，allo-HSCT技术和ALL治疗取得的进展显著改善了ALL患者的预后。尽管有研究表明，ALL的治疗结局会随着时间的推移而变化。但尚未有大规模研究对allo-HSCT在ALL中的治疗结局变化进行探究。因此，研究者基于已知风险因素分析了allo-HSCT结局的变化，旨在明确需要进一步改进治疗策略的患者群体。

关键信息概览

30年来，ALL患者的allo-HSCT结局有所改善，非复发死亡（NRM）率总体下降，且CR1期间接受allo-HSCT患者的复发率（RR）也有所下降。

接受allo-HSCT的Ph+患者的生存状况稳步改善，但对于非Ph的高危患者，allo-HSCT对其生存的改善不明显。

研究方法

研究者选取了1990-2019年间接受首次allo-HSCT的≥16岁ALL患者数据进行分析。根据既往病例数据，通过染色体异常对患者进行分类：（1）t(9;22)/BCR-ABL1融合（Ph+）；（2）t(4;11)；（3）KMT2A易位；（4）t(1;19)；（5）t(8;14)；（6）t(14;18)；（7）t(12;21)；（8）单体7（-7），排除上述已确认易位患者；（9）复杂核型（≥3种染色体异常），不包括上述已确认染色体异常患者；（10）亚二倍体（<45条染色体）；（11）超二倍体（>50条染色体）；（12）其他异常（除上述染色体异常之外的其他异常核型）；（13）正常核型。

复发定义为血液学白血病复发，NRM定义为持续缓解期间的死亡。总生存期（OS）分析中，失败定义为任何原因导致的死亡，存活患者在最后一次随访时删失。

研究结果

患者基线特征

此研究共分析了8467例ALL患者数据，1990-1999年期间（D1）有1230例患者接受allo-HSCT，2000-2009年期间（D2）有3012例患者接受allo-HSCT，2010-2019年期间（D3）有4225例患者接受了allo-HSCT，患者基线特征见表1。

表1 患者基线特征

30年总体变化

在CR1期间移植的患者中，患者OS随时间明显改善（图1）。

图1 不同疾病状态和不同时期进行allo-HSCT患者的OS曲线

CR1期间移植的患者复发率（RR）和NRM率也随时间而有所改善，D1期间的5年校正RR为26.4%（95%CI：22.7%-30.6%），D2期间为19.9%（95%CI：18.0%-22.0%），D3期间为15.9%（95%CI：14.6%-17.4%)；D1期间的5年校正NRM率为26.3%（95%C：22.3%-30.9%），D2期间为23.5%（95%CI：21.5%-25.7%），D3期间为16.8%（95%CI：15.3%-18.3%）（图2）。

图2 不同疾病状态和不同时期进行allo-HSCT患者的RR和NRM

此外，在CR1期间移植的患者中，相较于非Ph患者，Ph+患者RR随时间的改善更明显，Ph+患者D1期间5年校正RR为39.9%（95%CI：30.7%-50.9%），D2期间为21.4%（95%CI：18.5%-24.8%），D3期间为14.6%（95%CI：12.7%-16.7%）（图3）。

图3 非Ph和Ph+患者的RR

非Ph和Ph+患者间差异

非Ph和Ph+患者间均观察到生存状况改善，但Ph+患者中校正OS和无白血病生存（LFS）改善更显著（表2）。

表2 根据疾病状态、年龄、供体来源和Ph状态校正的OS和LFS

与非Ph患者相比，Ph+患者RR随时间的改善程度更明显。非Ph患者D1期间5年校正RR为35.3%（95%CI：31.0%-39.9%），D2期间为31.5%（95%CI：29.1%-34.0%），D3期间为30.2%（95%CI：28.2%-32.4%）；Ph+患者D1期间5年校正RR为35.4%（95%CI：29.0%-42.8%），D2期间为27.3%（95%CI：24.4%-30.4%），D3期间为22.0%（95%CI：19.8%-24.4%）。

此外，非Ph患者D1期间5年校正NRM为30.9%（95%CI：26.6%-35.8%），D2期间为26.4%（95%CI：24.1%-28.9%），D3期间为20.8%（95%CI：18.8%-22.8%）；Ph+患者D1期间5年校正NRM为35.0%（95%CI：27.8%-43.4%），D2期间为31.3%（95%CI：28.3%-34.7%），D3期间为20.8%（95%CI：18.5%-23.4%）。

非Ph患者中由于染色体异常导致的OS和LFS差异

在t(4;11)、t(8;14)、t(14;18)和亚二倍体患者中，均未观察到生存率持续改善。将这4种染色体异常定义为高危时，OS和LFS几乎没有随时间发生改善（图4，图5）。而其他非高危患者OS和LFS均随时间有明显改善。

图4不同染色体异常风险和不同时期进行allo-HSCT的非Ph患者OS

图5不同染色体异常风险和不同时期进行allo-HSCT的非Ph患者LFS

研究结论

以上研究结果表明，在过去的30年间，进行allo-HSCT的ALL患者结局均有所改善。NRM在每个10年阶段均有改善趋势，这可能有助于移植结局的持续改善且与疾病分期无关。此外，CR1期间allo-HSCT的Ph+患者RR有较大改善。染色体异常高危的非Ph患者allo-HSCT后结局改善不大，对于此类型患者应制定针对性治疗策略改善治疗结局。

参考文献：

Nishiwaki S, Akahoshi Y, Morita-Fujita M, et al. Improvements in allogeneic hematopoietic cell transplantation outcomes for adults with ALL over the past 3 decades. Blood Adv. 2022 Aug 9;6(15):4558-4569. doi: 10.1182/bloodadvances.2022008032.