2022 CSH | 徐开林教授：CAR-T与allo-HSCT强强联合使B-ALL患者获益更多

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中华医学会第十七次全国血液学学术会议于2022年9月23-25日在上海盛大开幕，以“尊重、传承、协作、创新”为主题，特邀国内外著名专家共话血液疾病领域的最新进展。在本次大会上，徐州医科大学附属医院徐开林教授以“CAR-T与造血干细胞移植治疗B-ALL”为题，从CAR-T细胞治疗的基本情况、疗效以及与异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的联合应用这3个方面，介绍了CAR-T细胞治疗在复发/难治B-ALL（R/R B-ALL）中的应用现状。

CAR-T细胞治疗在R/R B-ALL中的基本情况

目前R/R B-ALL中研究最热的CAR-T细胞治疗靶点包括CD19、CD20、CD22等，其中CD19研究最为成熟。目前我国已有商品化CD19 CAR-T细胞疗法应用于R/R B细胞淋巴瘤，但还未有商品化CD19 CAR-T细胞疗法用于R/R B-ALL。徐开林教授提到，相信在不久的将来就会有适用于B-ALL和多发性骨髓瘤（MM）的CAR-T细胞疗法在国内上市。

浙江大学附属第一医院、徐州医科大学附属医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、同济大学医学院上海同济医院和河北燕达陆道培医院等是我国较早开展R/R B-ALL相关CAR-T临床试验的医院。

CAR-T细胞疗法在B-ALL中的疗效

CD19 CAR-T最初在B-ALL中的疗效并不理想，但随着“CAR”结构的优化，疗效有所提高。首位被CAR-T治愈的R/R B-ALL患者Emily，至今已无病生存10年。ELIANA试验是B-ALL领域中最著名的CAR-T临床试验，基于该试验，全球首个CD19 CAR-T细胞疗法tisagenlecleucel于2017年获得FDA批准用于R/R B-ALL儿童及年轻患者（≤25岁）。该试验由全球25个中心共同参与，最新5年随访数据结果显示，接受CAR-T细胞治疗的R/R B-ALL患者总缓解率（ORR）可达82%。

我国也紧跟其后开展了诸多有关CD19 CAR-T细胞治疗R/R B-ALL的临床试验，并取得了较好成果（完全缓解[CR]率可达80%-96%）。但我国目前在“CAR”结构设计上与国际领先水平尚存差距。

除CD19靶点外，CD22靶点在B-ALL中的研究也较多。CD22 CAR-T细胞疗法在R/R B-ALL中的CR率可达70%左右，疗效略低于CD19 CAR-T，但在CD19 dim和CD19阴性B-ALL患者中具有较好疗效，是CD19 CAR-T良好的补充治疗方法。

CAR-T细胞疗法在R/R B-ALL中的近期疗效不错，但远期疗效差强人意。ELIANA试验的随访结果显示，患者6个月无事件生存（EFS）率为73%，12个月EFS率为50%；6个月总生存（OS）率为90%，12个月OS率为76%。另外一项CD19 CAR-T细胞治疗相关试验的随访结果显示，中位随访29个月，接受CD19 CAR-T细胞治疗的复发B-ALL患者中位EFS为6.1个月，中位OS为12.9个月。

此外，一项中国多中心试验结果表明，CD19 CAR-T细胞治疗中枢神经系统B-ALL患者骨髓ORR为87.5%，中枢神经系统ORR为85.4%。徐开林教授提到，随着“CAR”结构的优化，CAR-T细胞治疗的安全性逐渐提高，而如何减少患者复发、提高CAR-T细胞疗法的远期疗效成为了今后B-ALL治疗领域的研究热点。

CAR-T细胞治疗联合HSCT 在R/R B-ALL中的应用

CAR-T序贯allo-HSCT

为提高CAR-T细胞治疗的远期疗效，我国研究者对CAR-T细胞治疗后桥接allo-HSCT在B-ALL中的作用进行了探究。北京陆道培医院进行了一项临床试验，共纳入135例CAR-T细胞治疗后获得CR的患者，并在达到CR后桥接allo-HSCT，研究结果显示，MRD阴性CR患者2年OS率可达83.6%，2年无白血病生存（LFS）率可达80%，MRD阳性CR患者2年OS率也可达到61.5%，2年LFS率可达50%以上。

徐州医科大学附属医院也进行了相关研究，研究结果显示无论CAR-T细胞治疗的次数，CAR-T细胞治疗后桥接allo-HSCT的长期疗效均优于仅进行CAR-T细胞治疗的患者。此外，国际上也有多个医学中心进行了CAR-T细胞治疗桥接allo-HSCT的相关研究，绝大多数研究结果显示CAR-T细胞治疗桥接allo-HSCT可提高B-ALL患者长期疗效。少数研究结果显示，与CAR-T细胞治疗单独应用相比，CAR-T细胞治疗后桥接allo-HSCT并未改善患者远期疗效，这可能与纳入研究的患者中儿童患者占比较高有关。这提示并非所有患者均需要在CAR-T后桥接allo-HSCT。

徐开林教授基于现有资料从疾病因素、CAR-T细胞治疗相关因素和患者因素这3个方面对CAR-T细胞治疗后是否桥接allo-HSCT进行评估。徐开林教授提到，当患者有以下相关因素时（图1），应在CAR-T细胞治疗时或达到CR时就做好桥接allo-HSCT的准备。

图1

allo-HSCT前疾病状态与allo-HSCT的成功密切相关，选择合适的时机桥接allo-HSCT对提高CAR-T细胞治疗长期疗效至关重要。徐开林教授提到，CAR-T细胞治疗有效的患者，大多在CAR-T细胞输注1个月内达到CR并获得MRD阴性，且多数细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）均在CAR-T细胞输注后3-4周内得到解决。而B-ALL的复发多发生在CAR-T细胞输注后6个月内。因此，桥接allo-HSCT的时机应在CAR-T细胞输注后3-6个月内。

CAR-T用于allo-HSCT后复发B-ALL

目前，allo-HSCT后复发B-ALL患者治疗需求尚未得到满足。一项1706例患者的回顾性分析结果显示，allo-HSCT后复发B-ALL患者挽救治疗CR率不足40%，1年OS率为26%，3年OS率为11%。

供者淋巴细胞输注（DLI）是治疗移植后复发的主要手段之一，但其疗效仍有待提高。苏州大学附属第一医院的研究结果显示，与DLI相比，CAR-T在allo-HSCT后复发B-ALL患者中疗效更好（CR率：61.5% vs 13.3%）。北京大学人民医院也进行了类似的研究，研究结果显示，allo-HSCT后复发的B-ALL患者在接受CAR-T细胞治疗后CR率可达85.7%，≥3级CRS发生率仅11.8%。还有一项中国多中心参与的临床试验结果显示，在接受供者来源的CAR-T细胞治疗后，allo-HSCT后复发B-ALL患者CR率可达79%，≥3级CRS发生率仅为16.3%。

以上结果体现了CAR-T细胞治疗在allo-HSCT后复发B-ALL患者中的治疗优势，基于此，有研究者提出能否在B-ALL患者allo-HSCT后采用CAR-T细胞治疗预防复发。对此，徐开林教授表示，对于MRD持续阳性尤其是具有复发高危因素的患者，未来将有可能采用CAR-T细胞治疗预防移植后复发。

总结

CAR-T细胞疗法是R/R B-ALL有力的治疗手段，但远期疗效有待提高。在CAR-T细胞治疗后桥接allo-HSCT可提高CAR-T的远期疗效。此外，对于allo-HSCT后复发患者，CAR-T细胞治疗可使患者再次获得缓解，为二次移植或其他挽救治疗争取时间。而在allo-HSCT后是否需要采用CAR-T细胞治疗预防B-ALL复发，仍需在未来慢慢探索。

徐开林 教授

徐州医科大学血液病研究所所长

徐州医科大学附属医院造血干细胞移植中心主任

江苏省骨髓干细胞重点实验室主任

中华医学会血液学分会委员，实验诊断学组副组长

中国医师协会血液科医师分会常委

江苏省血液学分会主任委员

国家自然学科基金初审、终审专家

卫生部及江苏省有突出贡献的中青年专家