2022 CSH | 徐卫教授：新药时代下CLL诊疗模式的探索

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聆听血液之音，感知生命律动，2022年9月23-25日，“中华医学会第十七次全国血液学学术会议”在上海国家会展中心盛大开幕。本次会议由中华医学会、中华医学会血液学分会主办，上海市医学会承办，上海交通大学医学院附属瑞金医院、苏州大学附属第一医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院协办，以“尊重、传承、协作、创新”为主题，特邀国内外著名专家共话血液疾病领域的最新进展。值此之际，医脉通特邀南京医科大学第一附属医院徐卫教授为我们解读慢性淋巴细胞白血病（CLL）的诊疗与发展现状。

医脉通：相较于其他血液肿瘤，CLL发病率相对较低。可否请您简单谈谈CLL的诊疗现状以及还存在哪些未被满足的临床需求？

徐卫 教授：首先，CLL的诊断目前为止还存在一些误区，很多临床医生仍在使用骨髓检查来进行诊断。事实上通过外周血单克隆B淋巴细胞计数、外周血涂片特征性的表现以及外周血流式细胞术免疫表型即可明确CLL的诊断。其次，CLL的治疗需要掌握治疗指征，不符合治疗指征的患者进行过度治疗并不会延长患者的生存。此外，CLL治疗方案的选择更加丰富，传统的免疫化疗虽然对部分CLL患者有效，但对于伴有del17p/TP53突变、IGHV未突变、del(11q)等高危因素的患者疗效不佳，难以克服这类人群的不良预后，而BTK抑制剂、BCL2抑制剂等新型药物的涌现，表现出令人惊喜的临床疗效。因此在治疗CLL之前应根据患者的具体情况充分评估患者的预后风险因素、体能状态、伴随疾病，并结合患者年龄、经济因素等情况，制定最合适的治疗方案。

CLL是一种进展缓慢需要长期治疗管理的淋巴瘤亚型，对于伴有高危因素、体能状态不佳或者不能耐受化疗的CLL患者，一线治疗推荐口服靶向药物BTK抑制剂治疗。在我国，多个BTK抑制剂已经相继纳入医保，但每个地区医保的报销比例可能有所不同，对于一些收入较低的患者仍然存在经济压力，部分患者可能因为经济原因无法完成长期规范化的治疗。此外，长期治疗过程中的安全性问题尤为重要，如果患者无法耐受，也就很难长期坚持用药。新一代BTK抑制剂优化了分子结构，明显降低了不良事件，但CLL持续治疗导致的克隆演变从而引起耐药的问题仍然是未被满足的需求。

医脉通：BTK抑制剂的出现改善了CLL患者的预后，但有部分患者会出现BTK抑制剂耐药。可否请您简单谈谈CLL患者BTK抑制剂的耐药机制，以及耐药后CLL患者的治疗选择？

徐卫 教授：目前研究发现，BTK突变是BTK抑制剂产生耐药的主要机制。最常见的BTK突变是C481位点发生C481S突变，导致BTK抑制剂无法完全结合BTK靶点，从而产生耐药。此外，PLCG2突变同样可导致CLL对BTK抑制剂产生耐药性。

一线BTK抑制剂耐药的CLL患者，二线应用免疫化疗有效率仅为30%左右。新型药物可有效改善BTK抑制剂耐药CLL患者的预后，其中BCL-2抑制剂已在多个临床研究中展现出较好的疗效。BCL-2抑制剂治疗BTK抑制剂耐药的CLL患者缓解率可达到60%以上，但BCL-2抑制剂在国内暂未获批CLL的适应症。此外，PI3K抑制剂也是一种可选择的治疗方案，其有效率约为20%~40%。因此，有条件的患者推荐选择BCL-2抑制剂。

医脉通：近年来，CLL的治疗发展迅速，新药的不断涌现使CLL患者有了更多的治疗选择。但有些新药需要长期持续用药，治疗费用较高且可能导致长期毒性反应。由此，有研究者探究了CLL有限疗程治疗，以期减轻患者经济负担与不良反应。能否请您简单谈谈CLL有限疗程治疗的发展现状？

徐卫 教授：CLL的有限疗程治疗主要有两种模式：一种是固定疗程治疗，可以选择固定12个月或24个月疗程的治疗；还有一种是以微小残留病变（MRD）为驱动的有限疗程治疗，MRD达到阴性的患者可以停药；MRD阳性患者则继续用药。有限疗程的治疗方案因减轻患者的经济负担与不良反应被寄予厚望，目前主要用于BCL-2抑制剂联合方案的探索（如BCL-2抑制剂联合BTK抑制剂、BCL-2抑制剂联合抗CD20单抗）。BTK抑制剂伊布替尼与BCL-2抑制剂维奈克拉的固定疗程联合方案已在国外获批用于CLL治疗，主要基于CAPTIVATE研究固定疗程（FD）治疗队列的研究数据以及针对老年CLL患者的Glow研究结果。研究发现，通过一年有限疗程治疗患者获得缓解，停药之后如果患者出现疾病进展，再次使用BTK抑制剂仍然有效，患者很少出现BTK抑制剂耐药。而持续用药的治疗方式患者通常会因出现BTK突变导致BTK抑制剂耐药。有限疗程治疗一方面可以让患者获得重新使用BTK抑制剂的机会，另一方面也可以让患者进入drug holiday（药物假期），在治疗过程中得以休息，这种模式也是值得推荐的。

徐卫 教授

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任、博士生导师

中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主委，淋巴瘤学组组长

中国初保会血液淋巴瘤专委会主委

中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委

中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主委

CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委

中国女医师协会血液专委会常委

江苏省医学会血液学会副主委

江苏省医师协会血液病医师分会副会长

江苏省研究型医院协会淋巴瘤专委会主委

江苏省抗淋巴瘤联盟主委

江苏省抗癌协会血液肿瘤专委会副主委

南京市血液学会副主委