2022CSH | 邹德慧教授：CAR-T细胞治疗应用现状

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聆听血液之音，感知生命律动，万众瞩目的“中华医学会第十七次全国血液学学术会议”于2022年9月23-25日在上海国家会展中心盛大开幕。本次会议由中华医学会、中华医学会血液学分会主办，上海市医学会承办，上海交通大学医学院附属瑞金医院、苏州大学附属第一医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院协办，以“尊重、传承、协作、创新”为主题，特邀国内外著名专家共话血液疾病领域的最新进展。值此之际，医脉通特邀中国医学科学院血液病医院邹德慧教授接受采访，结合临床经验，为我们介绍CAR-T细胞治疗的应用现状。

医脉通：作为免疫疗法中的佼佼者，CAR-T细胞疗法给不少血液恶性肿瘤患者带来了新的希望。可否请您简单谈谈CAR-T细胞疗法在全球范围内血液恶性肿瘤中的应用现状？

邹德慧教授：近十余年来，以CAR-T为代表的细胞治疗药物发展十分迅速，国内外均已有商业化CAR-T产品上市。目前，CAR-T细胞疗法在血液肿瘤领域中取得较大突破，而在实体瘤领域中进展相对较慢。在血液肿瘤中，CAR-T细胞疗法在B细胞肿瘤中发展较为成熟，如复发/难治急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）以及边缘区淋巴瘤（MZL）以及多发性骨髓瘤（MM）等。无论是临床研究还是已上市的CAR-T细胞疗法主要集中于B细胞肿瘤领域。经过大量的临床试验以及上市后大样本真实世界研究，CAR-T细胞疗法日益成熟。近期临床试验/研究结果支持CAR-T细胞治疗在大B细胞淋巴瘤中的治疗时机可从>2线治疗前移至高危复发/难治患者的2线治疗；与此同时，CAR-T细胞疗法在高危患者1.5线治疗中的应用也正在探索之中，且已取得不错的疗效结果。

与其他新药的发展相比，中国CAR-T细胞疗法的发展与国际领先水平间差距较小。中美两国是目前注册CAR-T临床试验最多的两个国家，占全球注册CAR-T临床试验的80%甚至以上。此外，近年来中国注册CAR-T临床试验数量大幅增加。2021年，两款CAR-T细胞疗法（阿基仑赛和瑞基奥仑赛）在中国上市，适应症均为复发/难治大B细胞淋巴瘤。经过一年的发展与实践，CAR-T细胞疗法已在真实世界中得到了很好的应用。此外，在今年底或明年上半年，BCMA CAR-T将有望上市，CD19 CAR-T细胞疗法也将有望在中国获批用于复发/难治的成人B-ALL患者。

尽管CAR-T细胞疗法已取得了较大进展，但CAR-T细胞疗法的发展仅十余年，尚处于初期和前期发展阶段，未来尚存巨大发展空间。在未来，应进一步开拓更多适应症、探究更多的CAR-T细胞治疗靶点，并改进CAR-T细胞治疗技术，进一步提升CAR-T细胞疗法的疗效与安全性，进而使更多患者从CAR-T细胞治疗中获益。

医脉通：近年来，CAR-T细胞疗法在血液恶性肿瘤中遍地开花。与淋巴瘤相比，髓系肿瘤的研究进展较缓慢。可否请您简单谈谈CAR-T在髓系血液恶性肿瘤中的发展现状与发展趋势？

邹德慧教授：目前来说，CAR-T细胞治疗在B细胞肿瘤中发展相对成熟。CAR-T细胞治疗在T细胞淋巴瘤中也取得了初步进展，在未来可能进一步进行更大规模的临床试验甚至上市。髓系肿瘤在血液系统恶性肿瘤中占比较大，但CAR-T细胞治疗在髓系肿瘤中的发展较淋巴瘤缓慢，最主要的原因是髓系肿瘤中虽然存在多个可能的CAR-T细胞治疗靶点， CAR-T细胞在杀伤肿瘤细胞的同时还会对正常的造血细胞和造血干/组细胞产生相对较大的毒性，即明显的“脱靶”骨髓/造血毒性。

在髓系肿瘤中存在多个可能用于CAR-T细胞治疗的抗原靶点，例如CD33、CD123、LeY、CD44v6、CLL1等。以常见的靶点CD123为例，CD123在髓系原始细胞过表达同时表达于正常髓系细胞和造血干/组细胞上低。靶向CD123的ADC药物在临床试验中显示一定的疗效，且对造血干细胞毒性相对较低；但在CD123 CAR-T细胞治疗相关研究中，存在明显的骨髓/造血毒性。

中国医学科学院血液病医院王建祥教授团队在2022 EHA上报告了一项有关具有新型单链抗体可变区片段（scFvs）抗原结合域的CD123-CD33 复合CAR-T细胞在急性髓系白血病中的临床前研究，研究结果显示该复合CD123-CD33 CAR-T细胞在具有良好的抗肿瘤活性的同时也大大降低了CAR-T细胞治疗对造血干细胞的毒性、较好地保留了造血功能，有望进入下一步临床试验。相信随着CAR-T细胞治疗的不断进展，髓系肿瘤CAR-T细胞治疗相关的临床试验数量将越来越多，甚至有朝一日能有针对于髓系肿瘤的CAR-T细胞疗法上市。

邹德慧 教授

中国医学科学院血液病医院 主任医师

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 常务委员

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会 主任委员

CSCO自体造血干细胞移植工作组 副组长

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会淋巴瘤学组 副组长

中国老年医学会血液学分会 常委

《中华血液学杂志》通讯 编委