弥题星解| 张清媛教授：Pola三大攻淋利器（三）——可裂解连接子，ADC药物“强效低毒”的保障

每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。“弥题星解——解锁DLBCL治愈新标准”系列报道，深挖弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗中的难题，探讨临床未满足的需求；结合临床研究、中外真实世界治疗经验，共同探索DLBCL的精准诊疗新标准。维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）化作北极星（Pole Star），在领域大咖指引下，助力优化诊疗策略，以期改善中国DLBCL患者的生存。

《Pola三大攻淋利器》系列文章已解析了Pola的有效载荷药物MMAE通过旁观者效应有望攻克肿瘤异质性的难题；作用于CD79b靶点，触发癌细胞对抗体快速内吞，且治疗人群将更加广泛；本期我们将从可裂解连接子出发，继续探索Pola治疗DLBCL的奥秘。

本期弥题

DLBCL具有高度异质性，高危患者、老年/虚弱患者对疗效、安全性要求增加。抗体药物偶联物（ADC）已证明可改善肿瘤临床治疗结局，ADC药物设计背后的技术考量关键点有哪些？三大组成要素之一的连接子是怎样的角色？在DLBCL的治疗中发挥怎样的作用呢？

星解专家

DLBCL治疗瓶颈，“疗效”与“安全性”如何抉择

DLBCL被认为是可治愈的疾病，但由于DLBCL的高度异质性，导致不同亚型患者对标准疗法的效果具有明显差异。高IPI评分、活化B细胞型（ABC）亚型、双表达/双打击等高危患者亚型通常预后不佳^[1]，需要疗效更强的治疗方案。而老年/虚弱人群因合并症多、化疗耐受力差等特点，治疗时往往需要牺牲部分疗效而保证安全性，以达到最佳获益风险比。如何打破目前左右为难的现状，急需强效低毒的药物和治疗方式。

随着研究的深入和生物技术的不断发展，被称为“魔法子弹”的抗体药物偶联物（ADC）已进入黄金发展期。目前，超过100多种ADC候选药物正进行不同阶段的临床试验，已有10多种ADC药物被美国FDA批准用于治疗实体和血液系统恶性肿瘤（图1）^[2]。

图1 ADC药物已进入黄金发展期

维泊妥珠单抗（Pola）作为第三代ADC，药物设计背后的技术考量关键点有哪些？会对药物的治疗效果产生何种影响？其重要的组成部分连接子-有效载荷技术发挥着怎样的作用？近年来越来越多的新型ADC药物如Pola等采用的可裂解连接子背后有哪些奥秘？

可裂解连接子，连接“高效”与“低毒”

ADC类药物由抗体、连接子和有效载荷小分子毒素组成，连接子需具备足够的稳定性使ADC能够在血液中循环，并定位至靶位点而不会过早裂解，避免非特异性毒性的发生；同时在递送至靶细胞后，能够快速裂解以释放有效载荷，发挥杀伤作用。连接子分为可裂解和不可裂解型，其结构及与抗体的偶联方式对ADC的均匀性、循环稳定性、耐受性和整体治疗效果均有重要影响^[3]。

可裂解vc连接子在循环中稳定性良好，减少脱靶毒性

维泊妥珠单抗（Pola）是一种以MC-Val-Cit-PAB为连接子、将有效载荷单甲基奥瑞他汀E（MMAE）偶联到抗CD79b单克隆抗体上的ADC（图2）^[4]。缬氨酸-瓜氨酸（Val-Cit，vc）是一种蛋白酶可裂解连接子，在ADC中应用较为广泛。vc连接子利用肿瘤微环境和正常生理环境的差异来释放有效载荷^[5]，到达肿瘤细胞后被组织蛋白酶B切割降解，而正常生理环境中pH值较高、且组织蛋白酶B缺乏，故不会在体循环中降解^[6]，减少了脱靶毒性。

图2 维泊妥珠单抗（Pola）结构图

有研究发现，vc连接子对于荷载的细胞毒药物MMAE的递送和释放方面表现出良好的性能^[7]。目前已有多个使用vc-MMAE的新型ADC药物获批，包括第一个临床批准用于治疗淋巴瘤的维布妥昔单抗（抗CD30的ADC）、获批用于胃癌、尿路上皮癌的维迪西妥单抗（抗HER2的ADC）、获批用于宫颈癌的Tisotumab vedotin（抗组织因子[TF]的ADC）、获批用于尿路上皮癌的Enfortumab vedotin（抗Nectin-4的ADC）等^[8-9]。

可裂解连接子促使有效载荷产生旁观者效应，增强ADC功效

ADC是否可发挥旁观者效应是可裂解和不可裂解连接子的主要区别之一。旁观者效应对于靶抗原表达异质性的肿瘤有重要意义^[5]，一定程度上，可帮助改善DLBCL等高度异质性肿瘤治疗的问题。

可裂解型连接子释放的是中性载荷，游离的MMAE表面呈电中性，更容易穿过细胞膜从表达靶抗原的细胞内扩散至邻近细胞中发挥旁观者效应，从而增强ADC肿瘤杀伤的功效。不可裂解型连接子通常在抗原-抗体复合物进入胞内的溶酶体后，抗体通过蛋白水解机制代谢为氨基酸，故释放的活性成分为“氨基酸残基-连接子-有效载荷”形成的复合物，为带电荷的分子，不具有细胞膜渗透性，通常不会产生旁观者效应^[10]。

图3 ADC药物的连接子

定点偶联技术，保证Pola同质性、合理发挥药效

ADC采取的抗体-连接子偶联策略对药物抗体比（DAR）、药物的分子间均一性有显著影响，是分子设计的重要考量因素之一^[5]。适当的DAR值可有效均衡抗肿瘤活性和药物清除率，DAR为2-4可能是效价和缓慢清除之间的最佳平衡^[6]。

早期ADC多为非定点偶联，即使用抗体上天然的赖氨酸或半胱氨酸残基作为结合位点，导致ADC具有高度异质性，且稳定性不佳易致脱靶毒性；随着偶联技术的更新发展，开发出以THIOMAB^TM为代表的新一代定点偶联技术，即通过抗体工程定点嵌入的半胱氨酸残基进行定点偶联，可使ADC具有高度同质性（图4）^[2]。

图4 THIOMAB^TM新一代定点偶联技术

维泊妥珠单抗（Pola）通过新一代工程化的半胱氨酸定点偶联技术具有较理想的DAR（均值3.65），可合理的发挥药物疗效^[6]。

维泊妥珠单抗（Pola）展示出良好的疗效和安全性

Pola在不同高危亚型DLBCL患者中疗效良好

在临床疗效上，相比R-CHOP方案，Pola-R-CHP方案显著改善一线DLBCL患者生存，疾病进展、复发和死亡的相对风险降低了27%。对于不同高危因素及亚洲人群，Pola-R-CHP相较R-CHOP的24个月无进展生存期（PFS24）提升更明显（图5）。而且，与R-CHOP相比，Pola-R-CHP组接受后续抗淋巴瘤治疗的比例更低（23% vs. 30%）^[11]。

图5 Pola-R-CHP相较R-CHOP的PFS24提升

Pola-BR显著改善R/R DLBCL患者生存获益

GO29365研究显示，与BR相比，Pola-BR方案显著改善了R/R DLBCL患者的最佳完全缓解率（CR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）近3倍，最佳CR率高达约58%，死亡风险降低58%（图6）。并且事后亚组生存分析也表明，所有临床和生物学亚组都有一致的生存获益^[12]。

图6 GO29365研究：PFS、OS、最佳CR

维泊妥珠单抗(Pola)联合方案同时具有良好的安全性

在安全性方面，POLARIX研究提示Pola的引入不增加安全性风险，Pola-R-CHP组与对照组的总体安全性特征相似，这是有别于既往所有基于R-CHOP+X研究重要的不同之处；同时试验组患者更少发生致剂量降低的不良事件（AE）（图7）；另外Pola-R-CHP组足疗程治疗比例更高，实验组相比R-CHOP对照组患者有更高比例患者接受了6个疗程和所有8个疗程的治疗（图8）^[11]。

图7 POLARIX研究：安全性情况

图8 POLARIX研究：足疗程治疗比例

从连接子的角度来看，Pola通过采用可裂解型vc连接子将高细胞毒性MMAE的抗肿瘤作用最大化发挥出来，不仅有效地将药物递送至肿瘤细胞，并且能释放跨膜的电中性MMAE以发挥旁观者杀伤效应。该设计优势通过已发表的POLARIX及GO29365研究在高度异质性的DLBCL临床治疗上得以印证，帮助维泊妥珠单抗（Pola）以突破性的疗效和良好的安全性在全球多个国家和地区分别获批用于复发难治性及初治的DLBCL治疗，并即将在中国获批上市。

星解语录

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授：DLBCL一个很大的未满足需求是对于那些需要更高疗效方案的高危患者、或者不符合标准化疗剂量治疗患者的方案选择，如何保证疗效而又不牺牲安全性是临床医生一直思考的问题。ADC药物维泊妥珠单抗Pola给出了一个可行的选择，Pola通过可裂解连接子将抗CD79b单抗与MMAE结合，从领先的作用机制转化到临床数据上突破性的疗效和良好的安全性来看，也印证了完善的药物设计是成功应用于DLBCL临床治疗的保障，帮助我们朝着“高效低毒”的治疗目标更加靠近。期待Pola的上市，尽快用于临床，从而提升中国DLBCL患者整体人群的治疗水平。也期待更多ADC或其他高效低毒药物的上市，惠及更多患者。

张清媛 教授

主任医师、二级教授、博士生导师、省教学名师

黑龙江省肿瘤防治研究所所长

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长

哈尔滨医科大学首席科学家

哈尔滨医科大学星联计划杰出教授

肿瘤学国家重点专科带头人

国家百千万人才工程入选者

国家突出贡献中青年专家

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

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