病例分享｜白蛋白紫杉醇+阿帕替尼在SCLC三线及以上治疗中疗效和安全性的探索

作者：许锦彪 南昌大学第一附属医院

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小细胞肺癌（SCLC）发病占所有肺癌亚型的15%左右，具有高复发、早期转移、肿瘤细胞快速增殖、恶性程度高等特点，临床治疗难度较大。尽管SCLC对一线化疗的敏感性很高，但仍有大部分患者会出现复发。广泛期小细胞肺癌后线治疗效果差，即使在NCCN指南推荐下的三线治疗用药，有效率和生存期仍不理想。一项真实世界的研究数据显示，接受各种方案后线（三线及三线以上）治疗的SCLC患者的客观缓解率（ORR）为10%-21.3%，中位缓解持续时间（DOR）为2.6个月，中位总生存期（OS）为4.4个月，1年OS率仅为11%[1]。

所以需要继续寻找和探索新的治疗药物或治疗策略以进一步改善提高小细胞肺癌后线治疗患者的生存。根据小细胞肺癌近些年药物发展趋势及临床实践的可及性，我们中心后线使用白蛋白紫杉醇联合阿帕替尼，取得了不错的疗效，同时安全性良好。现分享一例广泛期小细胞肺癌患者在四线治疗使用该方案的疗效情况。

1患者情况

患者男性，70岁。2020年11月开始出现腹部疼痛，2021年1月14日完善影像及病理学检查，最终诊断为广泛期小细胞肺癌，并右肺、肝、骨转移。
2021年 1月22日至2021年5月11日行一线EC+D方案（度伐利尤单抗1500mg d1+依托泊苷150mg d1-3+卡铂400mg d1, q3w) 化疗5周期，2程后评估疗效为部分缓解（PR）、4程后疗效评估为疾病稳定（SD），随后给予度伐利尤单抗（1500mg）免疫维持治疗。

2021年7月13日复查头颅MRI提示新增多发脑转移小结节，于2021年7月22日行全脑放疗，具体为DT=30Gy/3Gy/10F。2022年9月复查提示颅内转移灶基本消失，肺内病灶较前增多增大，遂2022年9月20日至2022年11月13日行3程二线治疗，具体为：度伐利尤单抗1500mg d1+伊立替康240mg d1 +洛铂35mg d1 q3w，二线化疗期间出现重度食欲差、乏力，后未再行化疗，继续予以度伐利尤单抗1500mg d1单药治疗，末次治疗时间2022年2月28日。

2022年4月复查CT示左肺下叶斜裂旁结节较前缩小，余肺部结节部分增大，右侧肾上腺区新增软组织结节，考虑转移，余肝、骨、颅脑病灶稳定。2022年4月18日予以三线治疗，具体为：度伐利尤单抗1500mg d1+安罗替尼10mg d1-14。5月9日复查全面疾病进展（PD）。

2四线治疗决策——相关进展

肿瘤细胞的生长、转移依赖新生血管的形成，抑制血管生成是肿瘤治疗的重要策略之一。阿帕替尼作为选择性靶向血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要作用机制是竞争性结合该受体胞内酪氨酸ATP结合位点，高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻断VEGFR结合后的信号传导，从而强效抑制肿瘤血管生成。VEGF分子与 VEGFR-2 相结合后，几种不同的分子途径同时被激活。虽然VEGF和VEGFR-2 的结合特点与 VEGFR-1 相比，亲和力较低，但它产生了明显更强劲的激酶活性。阿帕替尼在SCLC指南中没有治疗推荐，但仍有很多回顾性研究和前瞻性研究[2-7]探索了阿帕替尼在SCLC后线治疗中的应用，研究结果也显示，阿帕替尼单药在ES-SCLC患者后线治疗中具有良好的疗效和安全性，ORR为18%-37.5%，无进展生存期（PFS）为5月左右，OS为8月左右。

研究发现，抗血管生成治疗可以使肿瘤血管在一段时间内呈现“正常化”，血管正常化有助于递送化疗药物。另外抗血管生成药物序贯化疗提高了化疗药物肿瘤内的渗透性。即抗血管药物与化疗具有协同作用，能增强治疗效果。广泛期小细胞肺癌后线推荐的化疗药物有拓扑替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨等。但拓扑替康、吉西他滨等的治疗副作用较大，在临床应用上的可及性差。研究证实，以紫杉醇为基础的治疗方案具有一定活性，但由于普通紫杉醇不溶于水，需使用有机溶剂助溶和激素类药物进行预处理，因此大大限制了使用剂量和临床疗效。与传统的紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇（nab-P）展现出了更好的毒性特征，越来越多的临床研究试图探索白蛋白紫杉醇在广泛期小细胞的应用。

2018年ESMO大会上，Francesco Gelsomino等[8]公布了nab-P用于敏感或难治性复发SCLC的II期研究，72例患者小细胞肺癌患者在一线EP/IP进展后二线使用nab-P，主要研究终点ORR达到了17.64%（难治性亚组16%，敏感性18.6%）。2022年ASCO报道的一项II期前瞻性临床研究探讨了白蛋白紫杉醇在广泛期小细胞肺癌一线治疗中的疗效和安全性，结果显示，卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇和卡铂作为ES-SCLC一线治疗的ORR高达81.8%，中位PFS为7.27个月（95%CI：4.7-9.8个月）。

3四线治疗决策：阿帕替尼+白蛋白紫杉醇

综上所述，多项回顾性研究和前瞻性研究显示，阿帕替尼在广泛期小细胞肺癌患者后线治疗中具有良好的疗效和安全性，也越来越多的临床研究表明白蛋白结合型紫杉醇作为广泛期小细胞肺癌的后线治疗具有良好的疗效，甚至将白蛋白紫杉醇前移至一线治疗。考虑抗血管药物与化疗具有协同作用，能增强治疗效果，我们最终给予该患者制定的四线治疗方案为白蛋白紫杉醇150mg d1 d8+阿帕替尼250mg qd。

4四线治疗初步疗效

患者于2022年5月10日、6月8日行四线化疗2程，具体为：白蛋白紫杉醇150mg d1 d8+阿帕替尼250mg qd。2程后疗效评估PR，7月2日、7月28日继续原四线方案抗肿瘤治疗，具体为：白蛋白紫杉醇150mg d1 d8+阿帕替尼250mg qd。4程后SD，8月31日、9月29日继续原四线方案抗肿瘤治疗，具体为：白蛋白紫杉醇150mg d1 d8+阿帕替尼250mg qd。整个四线治疗期间患者的主要治疗相关不良反应为轻度乏力、中度贫血。

心得体会

小细胞肺癌治疗领域的研究进展较非小细胞肺癌缓慢，但近些年免疫治疗在SCLC领域的探索取得了重大进展，使患者有了更多的选择。

2018年之前的三线治疗没有标准推荐，鉴于CheckMate 032研究、KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究、ALTER1202研究，CSCO指南将PD-1抑制剂、安罗替尼列入广泛期小细胞肺癌三线治疗推荐。CheckMate 032研究[9]中3线或以上的SCLC患者接受纳武利尤单抗治疗的ORR、PFS、OS分别为11.9%，1.4个月、5.6个月。KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究的汇总分析结果[10]，SCLC患者三线及以上接受帕博利珠单抗的ORR、PFS、OS分别为19.3%、2.0个月、7.7个月。ALTER1202研究[11]显示，接受过至少2线化疗的SCLC患者继续使用安罗替尼的PFS、OS分别为分别为4.1月、7.3月。

对于广泛期小细胞肺癌患者，即使遵循NCCN指南三线治疗推荐下的用药，有效率和生存期仍不理想。所以需要继续寻找和探索新的治疗药物或治疗策略。除了本文介绍的病例，我们另外入组了2例患者（1例3线，1例5线），2例患者后线使用阿帕替尼联合白蛋白紫杉醇的第一次疗效评估均为PR，且安全性可耐受。基于该方案在前期观察中优异的表现，我们认为有必要在广泛期小细胞肺癌后线治疗中进一步探索阿帕替尼联合白蛋白紫杉醇的疗效和安全性，验证该治疗模式的临床价值，于是我们发起了一项IIT研究，期待该治疗模式能改善患者生存。

参考文献：

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