弥题星解丨冯继锋、邱录贵教授：力挽狂澜，Pola为反复进展DLBCL指点迷津

每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。“弥题星解——解锁DLBCL治愈新标准”系列报道，深挖弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗中的难题，探讨临床未满足的需求；结合临床研究、中外真实世界治疗经验，共同探索DLBCL的精准诊疗新标准。维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）化作北极星（Pole Star），在领域大咖指引下，助力优化诊疗策略，以期改善中国DLBCL患者的生存。

本期弥题

大约73%复发或难治性（R/R）DLBCL患者经二线及后线治疗无法获得缓解，导致复发或难治率高，预后较差。反复进展患者能否从现有治疗中获益？创新ADC药物Pola在反复进展患者中还能保持高缓解率吗？若患者经移植或CAR-T治疗失败，Pola能否力挽狂澜？

星解专家

DLBCL患者反复进展，后线治疗缺乏更优方案

多年来，经典的R-CHOP方案显著改善了DLBCL患者的缓解率和生存情况，但仍存在复发或难治率高的治疗难题，这与临床上约73%R/R DLBCL患者接受二线及后线治疗无法获得缓解密切相关¹。这部分患者的临床预后较差，且现有治疗选择有限，特别是反复进展DLBCL患者对后线治疗方案的异质性非常高，因此迫切需要新型有效的治疗方案以改善患者生存。

* R-CHOP：利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松

反复进展患者无标准治疗，现有治疗需求无法满足

经二线治疗后复发进展的DLBCL患者目前尚无公认的标准治疗方案，对更有效治疗的需求尚未得到满足，无论是接受免疫化疗还是造血干细胞移植（HSCT）、CAR-T治疗，大部分患者很快进入下一次复发或难治，近三分之一（31.0%）患者在短期内（中位时间5.8个月）需接受后线治疗^2,3。

免疫化疗在后线治疗中存在局限性

作为一线标准治疗的免疫化疗方案在后线治疗中的效果已十分有限，在三线及四线接受免疫化疗的患者中位总生存期（OS）分别只有7.7个月和4.4个月，仅有6.3%-9.4%患者可达到完全缓解（CR），生存预后堪忧，亟需更有效的治疗方案以改善这一现状⁴。

ASCT后易复发，再次复发进展患者预后极差

自体造血干细胞移植（ASCT）是R/R DLBCL患者的二线标准治疗，然而临床上仍有大约50%患者接受ASCT后复发，具有3种危险因素（PET阳性[即PR]、年龄≥60岁、症状性复发）的患者移植后复发风险更大^5,6。ASCT后再次复发/进展的DLBCL患者将面临预后极差的困境，中位OS不足10个月⁷，且后线治疗手段极为有限，仅能接受allo-HSCT、入组临床试验、接受CAR-T治疗等挽救性治疗，亟需新的治疗方法。

* PR：部分缓解；allo-HSCT，异基因造血干细胞移植；CAR-T，嵌合抗原受体T细胞

图1  回顾性研究中，ASCT后进展的R/R DLBCL患者总体中位OS（左）；ASCT后＜1年进展的患者OS对比ASCT后≥1年进展的患者OS（右）

CAR-T治疗失败患者预后差，后续治疗举步维艰

CAR-T细胞疗法作为ASCT后再次复发/进展的DLBCL的治疗选择之一，也存在一定的治疗失败率。经CD19 CAR-T细胞治疗后失败的患者预后差，对后续治疗有效的不足25%，平均OS仅有3.6个月⁸。对于CAR-T细胞治疗失败的R/R DLBCL患者，后续治疗应如何选择，是困扰临床医生的难题。

新药可及性较低，需可及的后续治疗方案

尽管近年来新型药物和疗法不断涌现，但在国内的可及性较差，Tafasitamab、Loncastuximab tesirine等新药均未在国内获批上市，而CAR-T治疗虽已获批上市，但售价较高以至于大多数患者无法承受，并且随着治疗线数增加，患者累计的治疗费用越高，经济负担越重⁹。如何满足反复进展患者对创新治疗的需求，寻求更多可及且疗效可观的药物，成为众多研究者努力的方向。

力挽狂澜，Pola为反复进展R/R DLBCL患者指点迷津

近年来，为满足R/R DLBCL患者的治疗需求，各种新药及新疗法陆续获批上市。全球首个靶向CD79b的ADC药物Pola由于在GO29365研究中表现优异，其联合方案Pola-BR于2019年被美国FDA加速批准用于R/R DLBCL治疗。在这一关键性研究中，Pola-BR方案不仅将R/R DLBCL患者最佳CR率从20%提高至57.5%，而且显著提升了BOR（70.0% vs 32.5%），并降低58%的死亡风险¹⁰。

*Pola-BR：Pola、苯达莫司汀、利妥昔单抗；BOR，最佳总缓解率

图2  Pola-BR与BR的BOR和CR率结果

事后亚组生存分析表明，所有临床和生物学亚组都有一致的生存获益。在随机对照队列分析中，Pola-BR在R/R DLBCL的后线治疗中也带来了可观的疗效，BOR和CR率分别达到50.0%和42.2%，这意味着既往治疗线较多的患者仍可从Pola-BR中获益，大多数缓解患者的缓解深度可达到CR，有望获得更长的生存¹¹。ASCT后再次复发/进展的R/R DLBCL，仍然可以选择Pola-BR进行治疗，或能扭转预后极差的困局。

图3  Pola-BR在多线治疗患者中的最佳缓解率结果

打破治疗困局，Pola在全球多项真实世界研究中展现治疗潜力

继Pola获批治疗DLBCL以来，已在全球各个国家和地区积累了大量真实世界研究数据。作为临床研究数据的延伸，Pola在真实世界研究中也展现出切实的疗效，为反复进展的DLBCL患者提供了新的治疗选择。

多线复发患者过半数经Pola治疗达到缓解，并获得较长生存期

一项以色列真实世界研究回顾性地分析了Pola方案在既往接受二线及以上治疗的R/R DLBCL中的疗效，证实Pola方案在真实世界中带来的获益与GO29365研究相当（ORR，61%；CR率，40%）¹²。

Pola方案的高缓解率在中国真实世界研究中也得到验证，在多线复发患者中，在70%为R-IPI≥3的高危患者的情况下，Pola方案仍可获得52.5%的ORR，其中CR率达25%¹³。对比多线复发患者接受免疫化疗不足10%的CR率，Pola方案的治疗潜力不言而喻。

*R-IPI，修订国际预后指数；ORR，总体缓解率

Pola-BR通过提高患者缓解率，有望带来生存的改善，对于多线复发的DLBCL患者而言或为一种较为理想的治疗选择。在研究中患者的中位OS为8.5个月，预估1年OS率为35.9%，其中经Pola治疗后达到CR/PR的患者均获得了较长的生存期，中位无进展生存期（PFS）达到30.2个月¹³。

图4  经Pola方案治疗后，达到缓解的多线复发患者PFS结果

ASCT后进展仍可选择Pola方案桥接allo-HSCT，有望带来更多生存获益

对于ASCT后再次复发/进展的DLBCL患者，仍可选择Pola方案桥接allo-HSCT。在德国真实世界研究中，50%患者经Pola方案桥接治疗后成功进行allo-HSCT，有望带来更多生存获益¹⁴。同时发现随着患者治疗线的增加，Pola方案带来的缓解率并未下降（二线 vs ≥三线：54.5% vs 43.8%；P=0.6），表明Pola在反复进展患者中仍然能保持较高的治疗活性¹⁴。

图5  德国真实世界研究allo-HSCT桥接方案的结果

CAR-T治疗失败后，Pola联合方案可作为高效的挽救治疗

一项英国真实世界研究证实，CAR-T治疗失败后，仍有超过40%的R/R DLBCL患者可从Pola-BR方案的挽救治疗中获得缓解¹⁵。CAR-T失败患者仍可从Pola-BR挽救治疗中获益，这一点也被美国多中心大规模研究证实。在一系列单药或多药联合的挽救治疗方案中，CAR-T失败后Pola-BR挽救治疗的缓解率优于其他挽救治疗方案（ORR，73%；CR率，40%）¹⁶。

图6  美国真实世界研究的CAR-T治疗失败后不同挽救治疗方案的数据

无论是临床试验还是真实世界的探索，均证实Pola方案对反复进展的DLBCL患者而言是一种极具前景的治疗选择，特别是在患者状态更差、既往治疗线更多的真实世界中，Pola依然为反复进展患者带来临床获益。Pola这颗冉冉升起的新星，为前路迷茫的反复进展患者指点迷津，提供新的、疗效可观并且可及的治疗选择。

星解语录

江苏省肿瘤医院冯继锋教授：反复进展DLBCL患者由于治疗选择有限且疗效差，生存预后不理想，迫切需要新型有效的治疗方案以改善生存。基于免疫化疗方案在后线治疗中的获益已非常有限，CR率不足10%，Pola为这部分患者带来了新的治疗转机。GO29365这一关键性研究表明，在多种前线治疗手段经治的R/R DLBCL患者中，Pola-BR仍然表现了出色的治疗缓解率。期待Pola早日在国内上市并尽快进入医保，进一步提高其可及性，惠及更多DLBCL患者。

中国医学科学院血液病医院邱录贵教授：Pola在DLBCL领域深耕多年，无论是临床研究还是真实世界研究，都积累了大量的研究成果。从多个真实世界研究中可看出，尽管真实世界患者的状态更差且既往治疗线更多，Pola在其中仍然保持优异的表现。即使是经多线治疗后复发/进展的患者，经Pola治疗达到缓解后也可获得较长的PFS，使这部分患者吃下一颗“定心丸”。期待更多真实世界的数据证明Pola在DLBCL患者中的获益，带来更多治愈的希望。

冯继锋 教授

主任医师，教授，博士生导师

江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院党委书记

国家卫生健康委合理用药专家委员会委员

中华医学会肿瘤分会内科学组委员

中国医师协会肿瘤分会副会长

中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见病专委会副主委

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专委会常委

中国抗癌协会（CACA）肿瘤临床化疗专业委员会主任委员

中国抗癌协会（CACA）淋巴瘤专业委员会候任主委

中国抗癌协会（CACA）乳腺癌专业委员会委员

江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

江苏省老年医学会肿瘤学分会主任委员

江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会候任主委

江苏省肿瘤化疗中心主任

邱录贵 教授

中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任

天津市脐带血造血干细胞库医学主任

国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家

国际骨髓瘤学会（IMS）委员

国际骨髓瘤工作组（IMWG）专家委员会委员

《Blood Advances》杂志编委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委会名誉主委

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员

中国医院协会血液学机构分会副主任委员

中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会第六届理事会副理事长

《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委

完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项

发表论文50余篇，其中SCI论文150余篇；主编专著5部；获国家发明专利5项，获省部级成果一等奖2项

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