林艳娟教授：脱颖而出，XPO1抑制剂或可为MDS患者治疗带来新契机

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病（AML）转化。当前，全球MDS发病率约为（2～12）/10万，中国发病率为（0.23～1.51）/10万。其发病率随年龄增长而增加，80%的患者发病年龄＞60岁¹。由于其异质性较大，部分患者进展较快，预后差，在治疗上也颇为棘手；近年来，诸多新药如塞利尼索（商品名：希维奥^®）的上市，为MDS诊治带来了新的机遇。值此之际，医脉通特邀福建医科大学附属协和医院林艳娟教授分享MDS疾病诊疗现状及研究进展。

医脉通：许多专业人士常称MDS为“白血病前期”，这也充分印证了该疾病治疗上的棘手。作为在MDS领域深耕多年的业内大咖，您能否给我们讲讲，当前MDS这一疾病的诊治现状如何？临床上尚未满足的需求有哪些？

林艳娟教授：MDS目前认为是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病。它的诊断与分型，经历了几个阶段，最早是1982年FAB协作组提出以形态学为基础的MDS分型体系（5型），2016年开始使用WHO MDS诊断与分型，2022版更新分类（第5版）中加入了基因分子学特征，并将MDS分为具有明确遗传异常和明确形态两大类亚型。此外，还用明确术语区分了低原始细胞的MDS（MDS-LB）和原始细胞增多的MDS（MDS-IB）。

表1 WHO第5版MDS分类（2022更新）

此外，MDS的预后分层也经历了更替与优化，从国际预后积分系统（IPSS）到修订的国际预后积分系统（IRSS-R），从仅关注其染色体异常、多系血细胞改变，至关注其细胞减少的程度。目前的IPSS-M分层，又加入了一些基因遗传学因素。

表2 MDS修订的国际预后积分系统（IRSS-R）

关于目前MDS的治疗，主要分较低危组和较高危组两部分，针对较低危组的治疗以支持造血为主，如输血、使用促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、雄激素及免疫抑制剂。较高危组可使用去甲基化药物或化疗，因整体发病年龄较高，化疗耐受性差，因此，目前主要考虑使用去甲基化药物。自2012年起至今近10余年，针对MDS患者，尚无更有效的治疗手段，临床上仍有大量需求尚未得到满足。

医脉通：随着人们对肿瘤机制研究的不断深入，陆续发现了许多不同的通路与靶点，也开发了一系列药物，并将之用于临床以解决更多的问题。针对MDS领域这一未解决的需求，您认为，当前在临床上是否存在可能有效的新药？其主要机制是什么？

林艳娟教授：目前，MDS治疗中去甲基化药物应用时间较长，显示出一定的临床疗效，但并不能实现完全治愈。对于去甲基化药物治疗无效或失败的MDS患者，仍有很大的需求未被满足。随着对肿瘤机制研究的深入，学者们陆续发现了许多不同的通路和靶点，也开发了一系列的药物，并将之用于临床解决更多的问题。针对MDS领域这一未解决的需求，近年来，诸多新药的上市，为MDS治疗带来了新的机遇，例如，去甲基化药物（阿扎胞苷、地西他滨），免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺），Bcl-2抑制剂（维奈克拉）等，还有一些例如CD47单抗、IDH1抑制剂等尚未在临床中广泛应用。

与其他治疗方案相比，选择性核输出蛋白抑制剂（SINE）在治疗MDS方面具有一定优势。核输出蛋白1（XPO1）是细胞中关键的核质转运蛋白，通过在XPO1结合位点共价结合Cys528抑制底物的核输出，促使肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化，并下调细胞浆内多种致癌蛋白水平，诱导肿瘤细胞凋亡。

医脉通：据悉，塞利尼索是全球首个获批上市的口服选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），已在2021年底经NMPA批准于国内获批上市，用于治疗复发难治MM患者。针对MDS，临床上是否有进行一些探索，您能给我们简单分享一下吗？

林艳娟教授：塞利尼索在MDS领域治疗探索主要包括以下两项研究。一项是关于塞利尼索治疗去甲基化药物（HMA）难治性高危MDS或急性髓系白血病（AML）的研究²。患者接受为期3周的塞利尼索口服治疗（60mg/BIW，服药2周，随后休息1周）。主要终点是总缓解率（ORR），次要终点包括缓解持续时间（DOR）、疾病稳定率、安全性和总生存期（OS）。研究结果显示，在23例可评估患者中，ORR为26%（n=6），52%（n=12）患者达到疾病稳定（SD）。中位DOR为6.3个月，中位OS为8.7个月。亚组分析显示，达到骨髓完全缓解（mCR）或SD的患者与无效组患者相比，生存改善更为显著，OS分别为9.6个月和7.9个月。最常见的3级或4级不良事件是血小板减少症和低钠血症，分别发生在8例和5例患者中。没有出现与治疗相关的死亡事件。该研究结果证实，塞利尼索对HMA难治性MDS和AML治疗有效，通过支持治疗，不良事件可控；需要进一步的研究来比较塞利尼索和单独支持治疗，并确定可能从塞利尼索治疗中获益最多的患者亚组。

图1 塞利尼索治疗HMA难治性MDS的临床疗效

第二项是塞利尼索联合阿扎胞苷治疗MDS的相关研究³。既往，包括阿扎胞苷在内的去甲基化药物已被用于治疗MDS，并取得了一些成功；然而，MDS患者的总体生存率仍较低，因此，亟需寻找新的治疗方法。塞利尼索是一种核输出蛋白抑制剂，既往研究结果显示，其对一些血液肿瘤具有抗肿瘤活性，可阻断细胞增殖并诱导多种肿瘤细胞系的凋亡。这项研究探索了塞利尼索和阿扎胞苷联合给药对两种MDS细胞株（即SKM-1和MUTZ-1）的作用。对细胞进行增殖试验，比较每种药物单独使用和联合使用的效果，还分析了组间细胞凋亡和细胞周期的变化，并进行蛋白免疫印迹以确定塞利尼索与阿扎胞苷联合治疗的潜在作用机制。结果显示，塞利尼索与阿扎胞苷联合治疗可协同抑制MDS细胞增殖，并将细胞周期阻断在G2/M期。此外，还促进了MDS细胞凋亡，增强了p53在细胞核中的积聚，从而使p53被激活并作为肿瘤抑制蛋白发挥作用。可见，塞利尼索与阿扎胞苷联合可能是MDS领域一种有前景的治疗方法。

另一项研究是关于Eltanexor（ATG-016）用于MDS领域的研究探索⁴。Eltanexor是一款二代SINE化合物，与第一代相比，具有较低的血脑屏障渗透及较广的治疗窗口，因此耐受性更好，能实现更高频次的给药以及较高剂量、较长时间的药物暴露，拟被开发用于治疗HMA治疗失败的IPSS-R中危及以上的MDS患者。2021ASCO年会上，公布了这项研究的最新数据。该试验为一项I/II期临床研究，旨在评估单药Eltanexor治疗较高危MDS患者。入组患者分为两个剂量组：每天10mg（n=5）和每天20mg（n=10），每周5天给药，28天为一个周期。研究结果显示，入组的20例患者中，15例疗效可评估。结果显示，在可评估疗效的患者中，7例（47%）获得mCR，5例（33%）获得SD,总疾病控制率达80%。在10mg剂量组中（n=5），3例（60%）达到mCR，2例（40%）SD。在20mg剂量组中（n=10），4例（40%）达到mCR，3例（30%）SD。15例患者中有4例（26.7%）患者获得血液学改善。生存分析显示，7例达mCR患者的中位OS（mOS）为11.86个月，显著优于未达到mCR患者的8.67个月，同时显著优于PD患者的3.15个月。血液学改善的患者的mOS为10.58个月。结论显示，Eltanexor单药口服对HMA难治性高危MDS患者治疗有效。

医脉通：在您看来，未来，XPO1抑制剂在MDS领域的治疗前景如何？您对MDS疾病治疗还有哪些展望？

林艳娟教授：关于XPO1抑制剂在MDS领域的治疗展望主要有以下两点。首先，通过针对HMA难治性MDS患者的临床研究数据可见，XPO1抑制剂单药疗效可期；其次，XPO1抑制剂与去甲基化药物的联合应用，亦值得期待。当前，通过NGS检测可以发现与MDS有关的诸多突变基因，未来，针对其中某个或多个靶点的联合治疗均有可能出现，并在临床中应用。此外，XPO1抑制剂与免疫调节剂或免疫治疗（例如，CAR-T）的联合应用作为移植前桥接治疗或移植后维持治疗等，均是值得深入研究与探索的方向。

林艳娟 教授

福建协和血液科, 主任医师 ，研究生导师

Stanford University School of Medicine博士后  

中国MDS/MPN工作组委员

中国老年学会MDS学术委员会委员

福建省医学会血液分会红组副组长

亚专科特长：MDS/MPN，骨髓衰竭性疾病，恶性血液病

福建省首批百千万工程人才

福建省青年科技奖获得者

核心期刊及SCI论文发表50余篇

获福建省科技进步二等奖一项，三等奖二项

获国家发明专利一项

注：希维奥^®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

2020年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准塞利尼索治疗三线及以上弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者；除此之外，塞利尼索还获得多国批准，用于治疗复发难治性DLBCL患者。

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参考文献：

1. 骨髓增生异常综合征伴原始细胞增多诊疗指南（2022版）

2. Taylor J,et al. Lancet Haematol. 2020 Aug;7(8):e566-e574.

3. Guo Y, et al. Invest New Drugs. 2022 Aug;40(4):738-746. 

4. Sangmin Lee, et al. JCO. 39, no. 15_suppl.