2022 SHS | 唐晓文教授：AML移植需注重全程管理，髓系CAR-T治疗前景广阔

急性髓系白血病（AML）是成人中最常见的急性白血病，其发病率随着年龄增长而升高，且总体预后差。随着研究深入，AML的治疗得到飞速发展，但也面临一定挑战，如异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）作为AML重要的治疗方案的同时，也存在移植后复发率高的问题，仍需血液科医生深入探究。此外，CAR-T疗法虽为AML患者提供了新的治疗选择，但CAR-T疗法在AML治疗领域仍处于起步阶段，未来仍有更广阔的发展空间值得探索。2022年10月7-9日，“2022苏州血液学峰会暨国家级继续医学教育学习班”在苏州盛大开幕。值此之际，医脉通特邀苏州大学附属第一医院唐晓文教授对AML患者移植后复发的可能机制、防治要点以及CAR-T治疗AML的研究现状和前景发表见解。

医脉通：allo-HSCT是AML治疗的重要手段，但移植后复发率较高，严重影响了AML患者的长期生存，探索移植复发的机制可能为移植后复发提供新的防治思路。您认为移植后复发的机制可能有哪些？

唐晓文教授：免疫逃逸和克隆演变是移植后复发的主要原因。首先，免疫逃逸的机制包括错配的人类白细胞抗原（HLA）等位基因丢失、抗炎因子和促炎因子的产生失衡、免疫检查点配体的表达以及获得新的突变等。其中，HLA等位基因丢失是单倍型造血干细胞移植（haplo-HSCT）发生免疫逃逸的重要机制，约占33%。T细胞通常在识别不合的HLA后而被活化，HLA等位基因的丢失导致T细胞介导的免疫反应被抑制。针对HLA等位基因丢失型移植后复发的患者，减停免疫抑制剂、供者淋巴细胞输注（DLI）通常无效。此外，HLA等位基因丢失型复发的患者进行二次移植时，不宜选择原供体，应另选合适的供体，尤其需避开HLA等位基因丢失型的供体。总体而言，对于移植后复发的AML患者，检测HLA等位基因有无丢失很有必要；抗炎因子和促炎因子的产生失衡是导致白血病细胞发生免疫逃逸的另一机制。例如促炎因子IL-15的分泌减少会抑制T细胞和NK细胞的活化，从而减弱移植物抗白血病效应（GVL）；抑制性免疫检查点也是导致免疫逃逸的一大因素。

此外，克隆演变也是移植后复发的重要原因之一。在预处理和GVL双重压力下，部分克隆被清除，恢复到恶变前或祖克隆状态；大多数对治疗敏感的克隆经治疗后消失；部分优势克隆转变为弱势克隆；然而少数获得新突变的克隆则表现出增殖旺盛、免疫耐药，逐渐成为优势克隆，最终引起移植后复发。AML患者移植后复发存在两种克隆演变模式：①移植后复发时的白血病细胞与初诊时的白血病细胞具有某些相同的基因背景，复发的克隆可能起源于初诊时的亚克隆，在移植后复发过程中逐渐发展为优势克隆，可能还伴随新的基因突变的获得。②移植后复发时的白血病细胞与初诊时的白血病细胞具有完全不同的基因背景，复发的克隆可能起源于获得新的基因突变后产生的新的白血病克隆，这些克隆进化成优势克隆并诱导疾病复发。

医脉通：AML患者allo-HSCT后复发的防治要点主要包括哪些？

唐晓文教授：AML患者移植疗效受多个环节影响，与患者移植前准备、移植方案优化、移植后微小残留病（MRD）全程监测和维持巩固治疗等均密切相关，因此，AML患者移植后复发的防治在于移植全过程的整体管理，主要有四大方面：

（1）移植前准备，包括患者评估和供体选择。评估患者时，从诊断开始将患者进行危险度分层，为患者设计总体的治疗方案，有计划地让患者在最恰当的时机接受造血干细胞移植（HSCT）治疗。启动移植前，需全面评估受体的移植适应证和移植时机，以及患者疾病状态、体能状况、营养状况、基础合并症等情况，以评估移植风险。同时也需关注患者经济情况、患者本人和家属的心理状态和文化水平等，评估移植相关的社会性因素、患者依从性等影响移植预后的其他因素。此外，供体选择方面，“谁是最好的供体”是目前实施移植前需慎重考虑的问题。为减少移植后复发、急性和慢性移植物抗宿主病（GVHD），除了供体-受体HLA相容性外，也需综合考虑干细胞来源、HLA抗体、供体年龄和性别、供体和受体血清巨细胞病毒（CMV）感染状态、ABO血型相容性等其他因素来选择最佳供体。实际工作中，供体选择应结合患者情况（疾病是否为复发高危；年龄；身体状况）、备选供体具体情况、移植单位的经验综合考虑。

（2）移植方案优化，包括预处理方案优化和GVHD预防方案优化。在预处理方案优化上，随着预处理强度的增加，对肿瘤细胞的杀伤作用增强，但同时治疗相关的毒性也会增加，因此需要既有效又安全的预处理方案来改善患者预后。我们中心采用低剂量地西他滨（DAC）联合改良白消安+环磷酰胺（BuCy）的预处理方案，降低患者移植后复发率，且未增加移植相关死亡率，尤其改善了移植前未缓解患者的预后。此外，其他研究发现在预处理方案中加入G-CSF、BCL-2抑制剂或CD45单抗等药物也可改善AML患者移植预后。在GVHD预防方案优化上，免疫抑制剂能够显著提高移植物的存活率，但多数药物存在治疗窗窄、个体差异大等问题。药代动力学-药效学研究有助于寻找个体化用药的规律，且近年来对药物基因组学的研究为免疫抑制剂精准治疗增添了新依据。未来，通过优化免疫抑制剂的给药策略，可以更好的平衡药物的利与弊，提高移植患者的生存率并改善患者的生活质量。

（3）移植后MRD全程监测和维持巩固治疗。其中，MRD监测应贯穿移植全过程，并应在移植后尽早监测MRD来预测患者预后。多种MRD监测手段的联合应用可以提高对移植后复发预测的灵敏度。维持巩固治疗需在最大程度增强GVL效应、清除残留白血病干细胞的同时将毒副作用降到最低。我们中心回顾性研究发现AML患者移植后接受规律DAC巩固治疗可显著改善预后。多项研究报道预防性DLI能够增强T细胞的抗白血病作用，还能逆转T细胞耗竭，减少T细胞表面抑制性受体的表达，有效预防移植后白血病复发。此外，对于FLT3-ITD突变或BCR/ABL1融合基因阳性的患者，移植后采用FLT3抑制剂或TKI维持治疗可以改善患者预后。

（4）移植后复发的抢先治疗和挽救治疗，主要包括化疗、新药治疗、靶向治疗、免疫治疗和二次移植。其中，化疗作为治疗白血病的传统方法，是移植后复发的重要治疗选择之一。化疗方案应根据疾病类型、复发时的病情以及既往化疗方案疗效等情况综合评估来制定。一般认为，移植后早期复发的患者对化疗不敏感，且化疗相关死亡率高，而移植后晚期复发的患者则可能耐受再诱导化疗。新药如BCL-2抑制剂可诱导内源性凋亡途径导致白血病细胞快速凋亡，根除静止期的白血病干细胞，同时可以在体内和体外直接激活T细胞以增加其对白血病的细胞毒性。MDM2/MDMX抑制剂可以激活p53，恢复其抑癌活性。此外，Eprenetapopt（APR-246）、MENIN抑制剂等新药也在临床应用中初见成效。靶向治疗方面，包括FLT3抑制剂、IDH抑制剂等。现今已迈入免疫治疗新时代，抗体药物、细胞免疫疗法CAR-T等纷纷问世，为移植后复发的患者提供了新的希望与曙光。另外，二次移植是治疗移植后复发的有效方法，也是复发患者可能获得长期生存的重要手段，但其面临的高复发率和非复发死亡率仍是临床亟待解决的问题。

医脉通：复发/难治性（R/R）AML患者的预后差，移植后复发率高，需要新药物和新方案改善这类患者的长期生存。CAR-T疗法的飞速发展为AML患者提供了新的治疗选择，但相较于急性淋巴细胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多发性骨髓瘤（MM），AML的CAR-T疗法进展相对缓慢，仍处于起步阶段，能否请您简单介绍下CAR-T治疗AML的研究现状以及前景？

唐晓文教授：目前CAR-T细胞治疗在AML治疗领域尚未出现突破性进展，其中最为核心的问题是至今尚未找到像CD19那样兼具有效性和安全性的髓系靶点。自2010年起至今，髓系CAR-T靶标的探索脚步从未停止，先后有Leiws Y、CD33、CD123、CD44v6、NKG2D和FRβ等，但终因有效率低、脱靶效应严重，未能开展大规模临床研究。可见有效性和安全性这两大瓶颈严重制约了髓系CAR-T在临床的普及和应用。为此我们中心进行了诸多探索，采用CD38、CD19、CD7、PD-1敲减的CLL-1 CAR-T和CD33 CAR-NK治疗R/R AML，均取得不错的临床效果，且均为原创性临床研究成果。此外，近年来国内三家中心先后报道CLL1 CAR-T和CLL1/CD33 CAR-T治疗AML获得了70%以上的完全缓解（CR）率。

未来，髓系CAR-T治疗领域仍是广阔天地，希望在多组学、人工智能和大数据的协助下，能探索出更安全和有效的髓系靶点。同时通过更优靶点的选择、预处理方案的优化、CAR-T相关并发症的预测和早期干预、CAR-T后的维持治疗等系统管理，使每位患者均能得到个性化的CAR-T治疗，从而最大程度降低CAR-T相关毒性，提高CAR-T疗效和持久性，使CAR-T疗法成为治疗R/R AML患者强有力的武器。

唐晓文 教授

苏州大学附属第一医院血液科行政副主任，主任医师，教授，博士生导师

海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会副主任委员

中国老年医学学会血液学分会第一届委员会移植感染学术工作委员会副主任委员

中国老年医学学会血液学分会常务委员

中国医师学会血液学分会委员

中华医学会血液学分会造血干细胞移植学组副组长

江苏省研究性医院学会造血干细胞移植和免疫治疗分会主任委员

江苏省研究性医院学会CAR-T细胞与免疫治疗专业委员会副主任委员

江苏省医学会血液学分会委员

江苏省医学会血液学分会造血干细胞移植和细胞治疗学组组长

江苏省“科教兴卫”和“科教强卫”重点医学人才

中华血液杂志编委

国际输血及血液学杂志第七届编辑委员会编委

作为课题第一负责人承担国家自然科学基金，江苏省自然科学基金，江苏省社会发展临床前沿技术重点项目以及其他省厅市级课题26项，作为主要研究者先后获国家科技进步二等奖1项，省部级厅市级科技进步奖和新技术引进奖20项，创新性的开展了8项新技术和新疗法，作为第一发明人获得国家发明专利授权1项，参编专著5部，发表论著132余篇，并曾在JCO，Leukemia，Clin Infect Dis等杂志发表多篇SCI论文，是Annals of Hematology等杂志的特约审稿人。