68岁男性，波动性眩晕、进行性复视半年，原因为何？丨临床推理

翻译：倒影无痕

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中枢性和外周性眩晕的鉴别你掌握了吗？最新一期Neurology杂志临床推理系列报道了一例急性眩晕、恶心和呕吐的老年患者，一起看看其临床推理过程吧。

病例介绍

患者为68岁退休建筑师，因“急性眩晕、恶心和呕吐”就诊。患者否认过度饮酒、使用非法药物或接触毒物史；既往吸烟史。头颅MRI显示非特异性白质疾病（图1A），诊断为前庭神经炎，并给予对症治疗，症状部分改善。

接下来5个月，患者述波动性眩晕、恶心、疲劳、体重减轻13公斤且有焦虑抑郁。患者无头痛、复视、吞咽困难、构音障碍、肌肉无力、协调或感觉障碍、腹泻、呕吐、关节痛、发热、盗汗或皮肤/粘膜变化。

入院前4周，患者出现进行性复视、行走困难。查体示定向好、无发热、全身健康状况不佳；可见自发I级水平左向眼震，向右甩头试验示补偿性扫视，向右扫视减慢且活动范围稍受限，向右平滑追踪眼球运动和前庭眼反射（VOR）保留；肌力和轻触觉正常；双踝上感觉迟钝4-5/8；右侧反射1+，左侧反射为2+；四肢轻微共济失调，站立稍不稳，Romberg征阴性，直线行走不能。

问题思考：

1.定位诊断？

定位诊断

自发性左向眼震和右向病理性甩头试验提示右侧外周前庭病，但6个月的波动性眩晕和恶心以及眼球运动障碍使得该病可能性不大。累及前庭神经根进入区和前庭核的桥脑外侧交界处的病变可以模拟前庭神经的病变。眼球扫视麻痹伴向右减速表明右侧旁正中桥脑网状结构（PPRF）受损。所有肢体、姿势和步态的共济失调与泛小脑功能障碍相符。总之，所有体征都可以通过累及右侧旁正中脑桥尾部、右侧桥延交界和小脑的中枢神经系统疾病来解释。小脑和桥延髓功能障碍的组合定义为菱脑病。

在住院的最初几天，患者诉进行性复视和步态障碍。临床体征进展：向右扫视变慢，入院6天后无法自主扫视。左侧扫视和垂直扫视变慢。除了右侧外直肌无力外，会聚和反射性共轭眼球运动（平滑追踪和VOR）保持不变。向上凝视受限，电报式言语，步态增宽至需要助行车。左侧反射更严重。此外，患者还出现眼周节律性收缩和肢体肌束震颤；可见轻微的行为去抑制、记忆缺陷和applause征阳性。

问题思考：

1.进行性眼球运动障碍涉及哪些结构？

2.鉴别诊断有哪些？

3.该进行哪些检查？

鉴别诊断

渐进性眼球运动体征是由于双侧PPRF功能障碍所致，主要是尾部和右侧，以及支配右侧外直肌的外展神经束。总而言之，临床综合征是一种亚急性进行性菱脑炎，伴有额外的额颞叶（去抑制、记忆缺陷）和周围神经系统（节律性肌收缩、肌束颤动）症状/体征。最初的波动症状随后数周内迅速进展，广泛的神经系统受累和症状发作时头颅MRI正常使得缺血性、中毒、神经退行性、遗传或机械原因不太可能。可能的病因包括自身免疫炎症、感染或代谢。

患者的临床情况与炎症（即菱脑炎）、感染性/类感染性、肿瘤（肿瘤性或副肿瘤性）或特发性病因（即风湿性疾病）相符。副肿瘤性疾病需考虑。在神经系统症状之前相当长的病程和缺乏感染症状不符合感染发病机制，但GQ1b抗体相关疾病有可能。由于缺乏免疫抑制、盗汗、发热或慢性咳嗽，中枢神经系统结核似乎不太可能。whippeli（惠普尔病）可导致节律性肌收缩、精神症状和凝视障碍，但该病通常会出现肠道症状和发热。肌阵挛、肌束震颤、小脑和锥体症状需考虑朊病毒病，但没有痴呆症的证据。由于没有口腔或生殖器溃疡，白塞综合征可能性不大；没有使用任何免疫抑制剂，进行性多灶性白质脑病可能性也不大。对于神经眼科疾病和共济失调的患者，应始终考虑硫胺素缺乏症。

再次阅读住院前6个月的初始头颅MRI可见桥延交界处有斑片状钆增强（图1B，箭头）。

考虑到体重减轻，需考虑副肿瘤性疾病。包括血清ANA、ANCA、ENA、GQ1b自身抗体、副肿瘤抗体（Hu、Ri、Yo）、自免脑抗体、HIV、HBV、HCV、密螺旋体、疏螺旋体、whipplei PCR等均为阴性；甲胎蛋白（AFP）升高（16.1）、硫胺素正常；脑脊液细胞数4个，蛋白升高1.018g/L、寡克隆带（OCB）阳性，whipplei、14-3-3、HSV-1、HSV-2、VZV等PCR阴性；胸部、腹部、骨盆CT扫描未见明显异常；胃/结肠镜检查、膀胱镜检查未见明显异常；甲状腺未见明显异常；左侧睾丸低回声，血管较少，无肿块。

问题思考：

1.如何解释结果？

2.如何治疗患者？ 

如何治疗？

与6个月前的初始MRI相比，复查头颅MRI显示广泛皮质-皮质下萎缩（图1C），无DWI异常或增强（图1D）。白质病变略有进展。CSF呈炎症性改变，没有感染迹象：蛋白质含量增加（细胞计数正常），并且OCB阳性。OCB的存在表明CSF内有炎症（如自身免疫）。对神经和自身免疫性脑炎抗体的广泛检查未发现阳性结果。类感染和系统抗体均为阴性。未发现肿瘤证据，但左侧睾丸超声检查显示低回声和血管化减少。甲胎蛋白（AFP）略有升高。

图1患者影像资料。（A）初始头颅MRI（FLAIR，冠状位）显示非特异性白质高信号；（B）初始脑部MRI增强显示右侧桥延髓交界处和脑桥旁正中区存在斑片状增强；（C）6个月后的脑MRI（FLAIR，冠状位）显示进行性萎缩和白质疾病；（D）6个月后的脑MRI增强未见强化。

患者进行了左侧睾丸切除术。组织学检查显示纤维化，但无肿瘤形成的证据。睾丸切除术后，AFP 恢复正常。

由于高度怀疑炎症性自身免疫性病因，患者开始静脉注射甲基强的松龙1000mg，持续三天，但未见明显临床改善。

问题思考：

1.如何调整治疗？

2.该进行哪些调查？

如何调整治疗？

由于缺乏临床改善和怀疑自身免疫性炎症病因，患者接受了0.4g/kg/日静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗5天，然后是口服泼尼松龙。经治疗，眼球运动和步态略有改善。

全身FDG-PET-CT未见肿瘤迹象。睾丸组织学发现解释为burnt-out的生殖细胞肿瘤。随后进一步送检血清和CSF分析，结果显示Kelch样蛋白11（KLHL11）抗体阳性（血清中的滴度为1:160,000，CSF中的滴度为1:16,000），诊断为KLHL11抗体相关的副肿瘤性脑炎（主要是菱脑炎）。

出院5个月后，患者出现自发性皮肤血肿，诊断为获得性血友病，开始接受环磷酰胺、血浆置换和IVIG治疗，随后接受利妥昔单抗进行长期免疫抑制。泼尼松龙在10个月内逐渐减量。在诊断后的1.5年内，步态和眼球运动得到改善：患者现在能够使用双侧助行器行走，而不会摔倒；体重增加了8公斤，情绪有了显著改善。但患者认知功能明显下降，导致轻度痴呆，因此搬到了疗养院。

讨论

（退化的）生殖细胞肿瘤相关的KLHL11抗体相关的副肿瘤性脑炎于2019年首次描述；KLHL11抗体似乎是最常见的神经系统副肿瘤抗体之一，患病率为1.4/100000。KLHL11是一种细胞内蛋白，在泛素化中发挥作用。精原细胞瘤和KLHL11抗体脑炎患者的组织病理学研究显示，精原细胞瘤组织内有T细胞淋巴细胞浸润，提示T细胞被肿瘤神经元抗原激活。

KLHL11抗体脑炎中最常见的神经系统综合征是单纯菱脑炎或合并边缘脑炎，但边缘脑炎很少单独发生。半数患者有眩晕，三分之一出现听力损失和耳鸣。其他临床表现包括癫痫发作、神经精神症状，如焦虑和惊恐发作、三叉神经病变、肌束震颤和痴呆。没有活动性肿瘤的患者似乎预后较差。血友病是否与KLHL11抗体脑炎有关尚不清楚。

该病例的诊断挑战在于缺乏“已知的”自身免疫性脑炎抗体，并且尽管进行了全面的检查，但仅存在睾丸癌的细微线索。然而，早期存在可疑的炎症病理生理改变。这个案例强调了彻底的临床推理在确定神经系统综合征、可能的发病机制和早期治疗方案方面的重要性，即使在没有明确的发病机制证据的情况下也是如此。总之，伴有睾丸纤维化的亚急性菱形脑病应促使寻找抗KLHL11抗体。

原文索引：Adrian Scutelnic,Aikaterini Galimanis,Michael Horn,et al.Clinical Reasoning:A dizzy architect.Neurology published online February 4,2022.DOI 10.1212/WNL.0000000000200019