世界脑炎日：一文总结自身免疫性脑炎常见类型

2月22日，世界脑炎日，是2014年由脑炎协会发起创立。脑炎是指脑实质炎性反应所致的神经功能障碍性疾病。脑炎的经典病理改变以灰质的神经元受累为主，嗜神经病毒和致病性抗神经抗体对神经元的损伤具有一定选择性，但白质髓鞘、脑膜与血管也可受累。根据病因可将脑炎分为感染性脑炎与自身免疫性脑炎两大类。感染性脑炎相关的病原体种类繁多，其中各种嗜神经病毒是感染性脑炎最主要的病因。自身免疫性脑炎（AE）是一组可能由某些自身抗体、活性细胞或者相关因子与中枢神经系统神经元表面的蛋白等相互作用而导致的疾病。本文将对AE的诊断和鉴别做一总结。

自身免疫性脑炎在病理学上属于一种系统性炎症性疾病，其主要的组织病理学表现为脑实质内的以淋巴细胞为主的炎细胞的浸润，并在血管周围增生形成特殊的袖套样结构。但是在脑脊液及脑实质内并无特异性感染的证据。

临床上自身免疫性脑炎以精神、行为异常、癫痫发作及意识水平降低等为主要表现形式。与血管系统性脑炎相比较，自身免疫性脑炎具有以下特征：病变范围局限，以相关抗体和炎症等存在，亚急性起病，治疗上以切除相关肿瘤和免疫抑制调节为主。自身免疫性脑炎的诊断要有脑炎的表现，同时有免疫相关的异常。

特异性抗体相关脑炎

➤边缘叶脑炎（LE）：以精神行为异常、癫痫发作（通常起源于颞叶）和近事记忆力障碍为主要症状，即边缘叶脑炎的“三主症”。如患者具有“三主症”中的一种或者多种症状，同时脑电图发现颞叶起源的癫痫放电，或者头颅MRI发现单侧或者双侧的海马区病灶，即可诊断边缘叶脑炎。主要鉴别诊断如表1。

表1

➤明确的抗体相关脑炎（副肿瘤综合征）：由于患者血浆和脑脊液（CSF）中存在以下相应抗体而导致局灶性神经功能的异常。这些特异性抗体通常由某些相对特定肿瘤组织表达，并且多数患者在发现原发肿瘤之前就可以查到相关的抗体。

➤抗Hu抗体：最常见于小细胞肺癌（SCLC），临床可以表现为LE、亚急性小脑变性、脊髓炎或是感觉神经元病。

➤抗CV2抗体：见于SCLC、胸腺瘤，最常表现为LE，也可以表现亚急性小脑变性、视神经炎和周围神经病。

➤抗Ma2抗体：最常见于睾丸生殖细胞瘤，以LE、丘脑功能低下和脑干功能障碍为表现，常有明显的雄激素水平升高。

➤抗NMDA受体抗体：见于卵巢间质细胞瘤，除脑炎表现外可以有癫痫、异动，MRI在FLAIR T2信号显示颞中叶高信号，雌激素水平明显升高，CSF抗体水平明显高于血浆。

➤抗VGKC抗体：见于胸腺瘤、SCLC，临床类似Creutzfeldt-Jakob（CJD）病表现或是LE、神经元性肌强直、肌阵挛，伴有低钠血症。抗VGKC抗体和抗NMDA受体抗体介导脑炎的鉴别见表2。

表2

➤抗amphiphysin抗体：见于SCLC和乳腺癌，以僵人综合征（SPS）和脊髓病为表现，同时伴有抗SOX抗体升高。

➤抗Zic4抗体：见于SCLC，脑炎表现时常伴有抗Hu抗体、抗CV2抗体升高。

➤抗AMPA受体抗体：见于肺、乳腺、胸腺肿瘤，表现为LE、激惹和癫痫，雌激素水平升高，CSF细胞升高，CSF抗体较血浆抗体明显升高。

➤抗Ri抗体：见于儿童神经源性肿瘤、成人乳腺癌和卵巢恶性肿瘤，表现为眼阵挛和肌阵挛，小脑变性及脑干脑炎。

非副肿瘤性的自身免疫性脑炎

➤抗钾离子通道抗体相关脑炎：在出现顺行性和逆行性遗忘等脑病表现时，也可以类似CJD表现为快速进展的痴呆。常有低钠血症，血浆或是CSF的VGKC抗体常明显升高，对免疫抑制剂治疗具有戏剧性改变也进一步支持诊断。 

➤Hashimoto脑病：临床可以有两种表现，一种复发缓解病程伴有卒中样发作，另一种在老年人当中常表现为认知障碍。抗甲状腺过氧化物酶较抗甲状腺球蛋白抗体明显升高，CSF有淋巴细胞和蛋白轻度升高，脑电图可有慢波或是癫痫波等，头MRI有萎缩和白质高信号。但是上述表现均无特异性，对激素治疗的戏剧样反应可以支持疾病的诊断。

➤抗谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体相关的综合征：包括SPS、伴有强直和阵挛的脑脊髓炎、共济失调、癫痫等。临床诊断主要依靠血浆或是CSF抗GAD抗体明显升高。SPS诊断标准：躯干肌肉的僵直，胸腹脊旁肌的僵直导致的脊柱前凸，由情绪、噪音和触觉等所诱发的肌肉痛性痉挛，肌电图（EMG）显示主动肌和拮抗肌持续存在的运动单位电位，血清GAD和amphiphysin抗体阳性，地西泮治疗有效支持诊断。可分为躯干僵直型、肢体僵直型和伴有强直的脑脊髓炎。在疑诊为SPS的患者中出现急性的躯干和肢体肌肉的痛性痉挛，眼震、眼肌麻痹、构音障碍和吞咽困难等脑干功能障碍表现和明显的自主神经功能障碍即为伴有强直的脑脊髓炎型。MRI可以表现为纵贯脊髓和脑干的高信号病灶。甲泼尼龙治疗的戏剧性疗效支持诊断。僵直伴发痛性肌肉痉挛是SPS特征性病变，EMG显示主动肌和拮抗肌的持续运动单位电位是诊断要点，抗体检测对疾病的诊断也有重要意义，在伴有恶性肿瘤的SPS患者中amphiphysin抗体阳性。 

➤干燥相关性脑病：常出现在有风湿性关节炎、系统性红斑狼疮（SLE）和干燥综合征患者，临床及影像学表现与多发性硬化（MS）类似，与MS鉴别主要依靠唇腺活检。 

➤狼疮脑病：60%患者在确诊SLE后1年内起病，临床和影像学表现为急性脑梗死。抗磷脂抗体阳性是疾病的主要鉴别点，脑活检常为血管炎。 

非特异的抗体相关脑炎

➤白塞脑病：表现为认知障碍和额叶相关的执行功能受损。白塞病的典型临床表现和头MRI在基底节、丘脑、上部脑干和颞中叶T2高信号可以作为鉴别要点。

➤结节病相关的脑病：好发人群为北欧人及美洲人中黑人发病率为白人3倍，X线胸片可以有相应表现，同时血浆和CSF的血管紧张素转换酶（ACE）水平明显升高是疾病的主要鉴别要点。

➤原发性中枢神经系统血管炎性脑病：卒中样发作和阶梯性进展病程，在除外巨细胞动脉炎、结节性动脉炎、细菌、病毒、螺旋体等原因的基础上血管造影显示中枢神经系统大、中动脉的狭窄或是阻塞是疾病诊断要点。

自身抗体介导的炎性脱鞘性中枢神经系统疾病

炎性脱鞘性中枢神经系统疾病包括MS和MS变异型。 

➤Devic病或是视神经脊髓炎（NMO）：NMO主要是由B细胞和抗体介导的自身免疫性疾病。监测血中NMO-IgG抗体有助于疾病的诊断。

➤Balo同心圆硬化：通常影像学可以表现为脱髓鞘区域和髓鞘保留区域交替的特征性同心圆样病灶。

➤Marburg's病：表现为弥漫的白质脱髓鞘或是多灶的白质脱髓鞘融合呈巨大的空洞，与ADEM不同，脱髓鞘病灶不仅仅限于血管周围区域。抗髓鞘抗体阳性在急性期有助于鉴别。

➤Schilder's myelinoclastic diffuse sclerosis：常见于儿童，为急性或是慢性病程，必需具备至少一个半卵圆中心或是大脑半球（3cm×2cm以上）的巨大病灶。

➤急性播散性脑脊髓炎（ADEM）：急性或是亚急性起病，多病灶，体征多样，以脑病症状为突出临床表现。MRI表现为弥散性的皮质下白质脱髓鞘伴有血脑屏障破坏。

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