DIRECTION研究登陆ESMO舞台，RAIR-DTC诊疗再添一员“大将”

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由于肿瘤细胞的去分化，分化型甲状腺癌（DTC）患者的促甲状腺激素受体（TSHR）和钠/碘同向转运体（NIS）表达降低及功能异常，致使患者对¹³¹I治疗不敏感，进而发展为预后不佳的碘难治性DTC（RAIR-DTC）¹。RAIR-DTC患者的10年生存率约为10%，平均生存期仅为3-5年，显著短于摄碘良好的DTC患者²。随着分子生物学的不断发展，多种靶向药物相继问世，为RAIR-DTC患者带来新的曙光。近期，ESMO年会于9月9日至13日在法国巴黎隆重举行。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）多纳非尼携DIRECTION研究结果登陆2022年ESMO大会，并入选今年ESMO优选口头报告（Proffered Paper Presentation），使中国之音响彻国际舞台。

曙光乍现：新一代TKI多纳非尼亮相ESMO

MAPK、VEGFR以及PI3K/AKT/mTOR等信号通路是调节增殖、血管生成以及碘代谢的基础，这些信号通路的异常活跃已在甲状腺癌中得到证实。目前，索拉非尼、仑伐替尼以及安罗替尼等多激酶抑制剂（MKIs）已应用于RAIR-DTC的临床治疗，其中因不良反应暂停/减量/终止给药、患者生活质量下降等问题掣肘了索拉非尼、仑伐替尼等的使用^3-5。此外，耐药性的产生亦使得新型靶向药物的开发迫在眉睫。

氘代化不仅有助于降低化合物的代谢速率、增强代谢稳定性、提高疗效，在优化给药剂量的同时，减少有害代谢物的产生，减少因不良反应导致的停药、剂量下调甚至治疗终止⁶。多纳非尼采用氘代技术将索拉非尼分子上的吡啶酰甲胺取代为吡啶酰三氘代甲胺，可抑制VEGFR等多种受体酪氨酸激酶活性、多种Raf激酶以及下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路，并在临床前研究中显著抑制肿瘤生长以及血管生成⁶。

一项随机多中心、开放标签Ⅱ期研究纳入了35例RAIR-DTC成人患者，并随机分为两组，分别给予患者每日两次200mg多纳非尼（n=17）或300mg多纳非尼（n=18）。该Ⅱ期研究结果显示，在中位无进展生存期（mPFS）方面，300mg组略优于200mg组（14.98个月 vs 9.44个月，HR=0.678，P=0.351）。此外，与200mg组相比，300mg组的肿瘤缩小趋势更加明显（p=0.103）。两组的治疗相关不良事件（TRAEs）大多为1-2级⁶。

研究者结合多纳非尼不同剂量组的耐受性以及疗效等，选择300mg作为Ⅲ期研究（DIRECTION研究）的药物剂量，以进一步探索多纳非尼在RAIR-DTC患者中的疗效与安全性。值得关注的是，北京协和医院林岩松教授于昨日以优选口头报告的形式，揭开了DIRECTION研究的“神秘面纱”，让全球学者见证了中国肿瘤学术与研发实力。

闪耀ESMO：多纳非尼奏响RAIR-DTC生命乐章

DIRECTION研究是一项由林岩松教授与秦叔逵教授共同牵头的，纳入了191例局部晚期/转移性RAIR-DTC患者的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期研究，是目前纳入中国RAIR-DTC患者最多的研究。该研究以2:1的比例将患者随机分至多纳非尼组（n=128）与安慰剂组（n=63），并依据患者既往TKI治疗情况进行亚组分层，以探索其在不同治疗人群中的疗效差异，该研究主要终点为PFS，次要终点包括ORR、总生存期（OS）以及安全性等⁷。

研究结果显示，多纳非尼较安慰剂显著延长了独立评审委员会（IRC）评估的mPFS（12.9个月 vs 6.4个月，HR=0.39，p＜0.0001）。此外，无论是在TKI未经治亚组还是在TKI经治亚组中，多纳非尼的IRC评估mPFS较安慰剂均具有优势。在TKI未经治亚组中，多纳非尼组和安慰剂组的mPFS分别为18.3个月和7.4个月（HR=0.45，95% CI 0.27-0.73）；在TKI经治亚组中，两组mPFS分别为11.0个月和3.7个月（HR=0.23，95% CI 0.09-0.61）。该研究结果提示多纳非尼作为RAIR-DTC患者二线治疗的潜力。在ORR（23.3% vs 1.7%，p=0.0002）和疾病控制率（DCR）（93.3% vs 79.3%，p=0.0044）方面，多纳非尼组亦均显著优于安慰剂组；在生存获益方面，两组仍不成熟，OS均未达到，但两组的18个月OS率分别为88.3%和73.5%。在依从性方面，多纳非尼平均日剂量为522mg/天，占初始计量（300mg BID）的87.0%，该结果提示多纳非尼具有良好的耐受性和依从性⁷。

目前，针对RAIR-DTC的系统治疗选择日趋丰富，但部分患者经TKI治疗后产生的耐药性以及无法耐受的毒副反应等问题仍有待进一步解决。本次ESMO大会公布的DIRECTION研究亚组结果显示，多纳非尼能够降低TKI经治人群的疾病进展或死亡风险77%，并延长PFS 7.3个月，有望为RAIR-DTC患者的二线治疗提供新的选择。

基于DIRECTION研究良好的期中分析结果，该研究提前结束，加速了多纳非尼在进展性、局部晚期或转移性RAIR-DTC领域的获批进程。据悉，多纳非尼于2022年8月12日获得我国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，应用于进展性、局部晚期或转移性RAIR-DTC患者，为我国RAIR-DTC诊疗事业“添砖加瓦”。

参考文献：

1.陈文捷,王亚兵,陈晓琳, et al.碘难治性分化型甲状腺癌的最新研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2022,27(01):116-120.

2.Durante C, Haddy N, Baudin E, et al. Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(8):2892-2899. 

3.Lin YS, Yang H, Ding Y, et al. Donafenib in Progressive Locally Advanced or Metastatic Radioactive Iodine-Refractory Differentiated Thyroid Cancer: Results of a Randomized, Multicenter Phase II Trial. Thyroid. 2021;31(4):607-615.

4.刘延晴,林岩松.碘难治性分化型甲状腺癌诊治策略及预后[J].中国实用外科杂志,2019,39(03):216-220.

5.Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. N Engl J Med. 2015;372(7):621-630.

6.李苏,秦叔逵.氘代药物及其在抗肿瘤新药研发中的应用前景[J].临床肿瘤学杂志,2020,25(12):1138-1143.

7.Y. Lin, H. Yang, F. Shi, et al. Donafenib in Locally Advanced/Metastatic, Radioactive Iodine-Refractory, Differentiated Thyroid Cancer: A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Multi-Center Phase III Clinical Trial (DIRECTION). ESMO Abstract 3099.