WCN22热点速递丨C5a受体抑制剂最新研究公布，与免疫相关的肾病进展迅速

C3补体肾小球肾炎是一种新进认识，较为罕见的肾脏疾病。目前，无有效治疗手段。免疫球蛋白A（IgA）肾病是我国常见的，以肾小球系膜区IgA沉积为特点的原发性肾小球肾炎。以上两种疾病均与免疫系统相关，并可造成患者进展为终末期肾脏病（ESRD）。

2月24-27日，2022年世界肾脏病大会（WCN）在马来西亚的首都吉隆坡举行。在会议上，来自美国的科学家们公布了C5a受体抑制剂，即Avacopan和Iptacopan的最新研究结果。这些研究结果包括病理组织学、临床反应以及患者预后，并表明C5a受体抑制剂对免疫相关的肾脏疾病有独特疗效。

Avacopan与C3补体肾小球肾炎

来自哥伦比亚大学的Andrew Bomback教授介绍了Avacopan对C3补体肾小球肾炎的独特疗效。他首先明确，目前，没有特异性治疗C3补体肾小球肾炎的干预方法。目前的治疗方法包括降压和减少蛋白尿，以及非特异性的免疫抑制剂。因此，Avacopan的疗效给这些患者带来了曙光。 

ACCOLADE试验是一项随机双盲对照试验，旨在评估C3补体肾小球肾炎患者接受Avacopan治疗是否安全有效。并根据患者是否服用Avacopan分为安慰剂组和Avacopan组。Avacopan组的患者每次服用30mg的Avacopan，每日2次。干预时间持续26周，并在基线时和干预结束后，对两组患者进行肾活检。 该研究的主要终点为肾活检结果差异，定义为基线与第26周（干预结束后）时，肾活检结果的变化。具体为C3补体肾小球肾炎组织学评分（C3HI）的变化程度。 该研究的次要终点评估了患者的临床指标，包括估算肾小球滤过率（eGFR）、尿总蛋白肌酐比值（UPCR）、尿单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）。 

ACCOLADE试验包括了C5b-9水平＞244ng/ml（安慰剂组21例，Avacopan组19例）以及≤244ng/ml（安慰剂组5例，Avacopan组5例）的C3补体肾小球肾炎患者。值得注意的是，在基线时，与安慰剂组相比，Avacopan组患者eGFR更低、蛋白尿更多，肾功能更差。然而，安慰剂组（平均年龄31.8岁）患者的年龄更大，而Avacopan组患者（平均年龄27.8岁）的年龄更小。 

在主要终点方面，与安慰剂（C3HI评分升高）相比，Avacopan显现出较好的疗效，患者肾活检结果得到了改善（C3HI评分有所降低），然而其P值并未＜0.01（图1）。

图1 ACCOLADE试验的主要终点结果

备注：蓝色方块为安慰剂组评分（正值，升高），灰色为Avacopan组的评分（负值，降低）

同时，两组的慢性疾病评分（0~10分）也显现出类似结果，两组在基线时评分差距不大（4.7 Vs. 4.2），而Avacopan组仅进展了0.8分，对照组则为1.6分（图2）。

图2 ACCOLADE试验的慢性疾病评分对比

在次要终点方面，不论患者基线时eGFR是否＜60ml/min/1.73㎡，Avacopan组的平均eGFR值高于对照组，并呈上升趋势，然而P值依然未＜0.01（图3）。

图3 ACCOLADE试验患者的eGFR对比

备注：蓝线为对照组，黄线为Avacopan组，左图为所有患者的eGFR对比，而右图为基线时eGFR＜60ml/min/1.73㎡患者的eGFR对比。

此外，Avacopan也改善了UPCR水平（图4）。

图4 ACCOLADE试验患者的UPCR对比

备注：蓝线为对照组，黄线为Avacopan组

在安全性方面，Avacopan和安慰剂组的不良事件发生率基本相等，两组严重不良事件的发生率均为11%，并且没有不良事件与药物相关。 

Andrew Bomback教授重申C3补体肾小球肾炎是一种罕见，没有特效药的疾病。ACCOLADE试验初步证实，Avacopan对C3补体肾小球肾炎有针对性的作用，可降低患者组织病理学评分。此外，部分安慰剂组患者服用Avacopan后，患者eGFR下降趋势减缓，C3HI评分降低。

Iptacopan与IgA肾病

来自阿拉巴马大学伯明翰分校的Dana Rizk教授为大家带来了关于Iptacopan的最新临床试验结果。该结果表明，Iptacopan对IgA肾病安全有效。 Dana Rizk教授介绍道，目前，IgA肾病并未有较强针对性的治疗方法，支持性护理如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）仍然是治疗IgA肾病的主要方法。值得注意的是，欧洲药品管理局（EMA）已授予Iptacopan治疗IgA肾病的“孤儿药”资格认定，但Iptacopan尚未在中国获批。 Iptacopan是一种口服小分子，高选择性的factor B抑制剂。在2021年的ERA-EDTA大会上就对Iptacopan的2期临床试验进行了初步汇报。本次WCN会议上，对Iptacopan的2期临床试验结果进行了补充汇报。

与之前的汇报不同，这次入组的患者更多，为66例，接受Iptacopan治疗的剂量更多种多样，从10mg bid到200mg bid的情况都有。并且干预时间长达180天，而之前只干预了90天。但是其主要目的依然是评估Iptacopan对IgA肾病的治疗效果以及安全性。

纳入标准为

①年龄≥18岁，3年内经肾活检确诊为IgA肾病的患者；

②UPCR≥0.8g/g或蛋白尿≥0.75g/24h；

③eGFR≥30ml/min/1.73㎡；

④身体质量指数在15~38kg/㎡之间；

⑤入组前接受了最大剂量的支持性护理，包括ACEI、ARB或利尿剂，持续时间≥90天。

排除标准为

①肾活检结果显示，新月体占比≥50%；

②在入组前90天内接受免疫抑制剂治疗；

③肾移植患者；

④HIV或HBV、HCV其他疾病引起的继发性IgA患者；

⑤恶性肿瘤、严重过敏史；

⑥任何能显著引起药物动力学改变的情况。

在Iptacopan的高剂量组（200mg bid）中，UPCR在3~6个月的时候持续下降。一项事后分析，综合了EDTA和本次WCN大会上发布的数据显示，与安慰剂组相比，在第6个月时，200mg bid组患者的UPCR下降了40%（MCP分析模型）至28%（MMRM分析模型）。而与IgA肾病相关的其他生物标志物水平也逐渐改善。此外，服用各种剂量，包括最小剂量Iptacopan（10mg bid）的患者，其指标也有一定改善。

在安全性方面，Iptacopan耐受性良好，整个试验期间Iptacopan组没有死亡、严重不良事件或者严重感染的发生。大部分不良事件为头疼、背部疼痛，并且没有证据表明这些不良事件与药物相关。

这表明，Iptacopan是能有助于减缓IgA肾病进展的药品。其3期试验正在进行，在未来，或许会有更多证据支持Iptacopan的安全性和有效性。

总的来说，与免疫相关的肾病不再是疑难杂症，越来越多的针对性的干预方法已经逐渐问世。或许在不远的未来，C3补体肾小球肾炎和IgA肾病会有特效药品的出现。