从机制到治疗，一文总结棘手的钙化防御

慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）可引起皮下组织和肢端动脉中层钙化及内膜增生，导致皮肤坏死和肢端坏疽，即钙化防御¹。终末期肾脏病（ESRD）患者是钙化防御的风险人群，然而也有病例显示非ESRD的慢性肾脏病（CKD）患者也可能出现钙化防御²。 

本文根据近年来的临床证据、综述，总结了钙化防御的病理生理、风险因素、发病率、评估、干预方法以及通过病例明确钙化防御的管理要点。

一、病理生理

钙化防御与小动脉中层钙化及内膜增生密切相关。钙化和增生可导致内皮损伤和微血栓的形成，使肢端血流减少。而以上情况最终可使组织缺血，并形成坏疽²。 

目前，人类对钙化防御的机制和原因的认识有待提高。有学者认为，血钙水平、甲状旁腺激素水平升高以及服用维生素D与钙化防御相关。然而，真实世界的情况却有一定差异。首先，并非所有CKD-MBD患者都出现了钙化防御。其次，部分钙化防御患者的甲状旁腺激素、血钙和血磷水平都正常²。 

还有学者认为，钙化防御可能与透析患者大量使用华法林有关。因为，华法林干扰了维生素K代谢相关的基质GLA蛋白，而基质GLA蛋白可防治血管钙化。因此，华法林或为钙化防御的风险因素²。 

钙化防御不可避免的与疼痛相关，且患者预后较差，1年生存率约50%，2年生存率约20%。溃疡形成者病死率更高，其中脓毒症是患者死亡的首要原因。部分患者还可能面临截肢等风险¹⁻²。

二、风险因素

国内研究³

2021年12月，Renal Failure刊登了一篇关于钙化防御风险因素的研究。值得注意的是，该研究的人群为中国人，更贴近国内临床。

这是一项回顾性、匹配病例的对照研究。参与研究的20例钙化防御患者来自于东南大学附属中大医院，同时研究人员随即选取40例年龄和透析时间相同的非钙化防御患者作为对照组。

研究发现，钙化防御的患者多为男性、老年人和超重人群。虽然钙化防御患者继发性甲状旁腺功能亢进的发生率较高，但高水平甲状旁腺激素的持续时间与最高值却与对照组没有统计学差异。两组之间，华法林治疗方案没有显著差异。单因素回归分析结果提示，男性、活化维生素D及其类似物使用评分、血钙水平、血磷水平、碱性磷酸酶（ALP）与白蛋白水平与钙化防御的发生显著相关。经多因素分析后，血清磷酸盐水平升高（OR=4.584，P=0.027）、ALP水平升高（OR = 1.179，P=0.036）和白蛋白水平下降（OR=1.330，P=0.013）与钙化防御的发生密切相关。

2.国际研究²

国际上认为钙化防御的风险因素可分为5大类风险因素，分别为人口统计学、共病、用药史、CKD-MBD以及血液高凝状态。

①人口统计学：白种人、女性；

②共病：肾病、肥胖、糖尿病、血清白蛋白水平减少、自身免疫性疾病（如狼疮、类风湿性关节炎和抗磷脂抗体综合征）、肝病、恶性肿瘤、透析患者；

③用药史：华法林、糖皮质激素、钙基磷酸结合剂、活性维生素D以及铁剂；

④CKD-MBD：高磷血症、高钙血症、甲状腺功能亢进以及无动力性骨病；

⑤血液高凝状态：皮下注射过多引起的组织损伤，如胰岛素。

三、发病率²

虽然，钙化防御可在无肾病的情况下发生，但是，大多数病例与CKD或ESRD相关。透析患者的钙化防御发病率约为0.04%~4%，并在过去10年中发病率逐渐上升。

四、评估

皮肤活检可确诊患者是否出现钙化防御。皮肤活检可显示纤维内膜增生、微血栓、血管狭窄或闭塞等现象，也能确定患者坏死现象的严重程度²。

然而，是否每一位患者都需要皮肤活检还尚存争议。虽然皮肤活检可准确鉴别早期的钙化防御与其他皮肤病变，但皮肤活检也有一定的风险。皮肤穿刺可使患者出现出血、溃疡、感染甚至坏死。因此，如果高度怀疑患者有钙化防御，一些临床医师可放弃皮肤活检，并基于假定诊断结果进行治疗²。

除了肾活检外，还需对患者肝功能、部分凝血酶时间、国际标准化比值以及血清白蛋白水平进行检查²。

此外，核骨扫描可以评估病区软组织钙化程度。胎球蛋白-A的水平也可以作为评估钙化防御的方法²。

五、治疗

现有治疗方案

考虑到CKD-MBD与钙化防御之间的关系，控制血钙和血磷水平是十分必要的，即避免高钙血症，同时，使血磷水平保持在5.5mg/dL之下，而甲状腺旁激素也应在150~300ng/ml之间²。

①透析充分，必要时增加透析频率；

②停止钙剂补充以及含钙磷结合剂；

③避免高钙（钙离子浓度＞2.5meq/L）透析液；

④用西那卡塞替代活性维生素D。

另有以下3种治疗方案可能有效²：

①甲状腺旁腺切除术可能对钙化防御有一定疗效；

②停用华法林可能延缓钙化防御的进展；

③补充维生素K可能激活基质GLA蛋白，延缓疾病进展。

目前，硫代硫酸钠常用于治疗钙化防御。在一个临床试验中，在接受硫代硫酸钠的治疗后，70%的钙化防御患者的皮肤损伤得到改善或消除，死亡率降低。目前，硫代硫酸钠的治疗方案为在透析过程中静脉给药。但其口服和局部（损伤部位）给药方案正在研究中²。

然而，我国硫代硫酸钠的说明书明确其适应症为主要用于氰化物中毒，也可用于砷、汞、铅、铋、碘中毒⁴。因此，在我国，使用硫代硫酸钠治疗钙化防御患者是属于超说明书用药，临床医师需要谨慎处方。

值得注意的是，以上方法不论患者是否出现外伤（初期患者仅出现紫癜）均有效。而对于进展至出现外伤的钙化防御患者而言，必须注意创面清洁，并且不建议使用预防性抗生素。有研究显示，高压氧治疗会有助于一些患者的伤口愈合²。

最后，有研究表明，对于ESRD患者而言，接受肾移植手术有望治愈钙化防御，但是不排除移植后依然发生钙化防御的风险。更有数据表明，移植后使用免疫抑制剂可增加皮肤损伤处发生感染的风险²。

2.正在研究的治疗方案

2022年1月，CKJ刊登了最近一项正在进行的、多中心、随机对照3期试验，该研究所使用的药品是一种选择性血管钙化抑制剂（SNF472）。据悉，SNF472可改善伤口愈合、缓解疼痛，并提升患者生活质量。该试验预计2022年4月左右完成⁵，医脉通将持续关注该试验。

六、病例启发

在一例病例中，医师初期判定患者为真菌感染、糖尿病足或闭塞性脉管炎、缺血性干性坏疽。辗转多个诊室就诊后，患者病情逐渐恶化。最终，在肾内科、皮肤科、烧伤科、血管外科、营养科、内分泌科多方会诊后，才最终确诊患者为钙化防御¹。

该病例个案提示，针对维持性血液透析并发钙化防御患者，疾病的早日识别、诊断和治疗对于阻断疾病进展、预防脓毒症、死亡和截肢等严重并发症至关重要。该病例的作者表示，患者初期辗转就诊，耽误了最佳干预时机，若皮肤青紫期及时干预，患者或可不截肢。多方会诊时，患者已经出现顽固性痛性带焦痂的典型皮肤病变。此时开展积极治疗或已晚。最终，患者右足大拇指保趾成功，然而右足第三、第四趾则因干性坏疽伴皮肤液化坏死行截除术。血液透析室乃至肾内科的医护人员应及时评估患者皮肤变化，采取有效治疗及护理措施，并获得患者对治疗的理解、信任和支持¹。

此外，对于钙化防御而言，一级预防是必不可少的，医护人员需密切监测患者的血钙、血磷水平，明确透析液钙离子浓度、限制饮食和正确使用磷结合剂²。

总的来说，钙化防御是一种罕见但却棘手的疾病。若患者合并有糖尿病或其他疾病，则极易与糖尿病足、真菌感染等疾病混淆，耽误最佳干预时机。同时，现有干预方法极少是对因治疗，因此部分患者的预后依然不佳，极有可能因感染等情况行截除术，甚至导致患者死亡。

参考文献

1.朱影, 周莉, 陈林,等. 从青紫,干性坏疽到肢端截除的一例报告——关注维持性血液透析患者的皮肤钙化防御[J]. 临床肾脏病杂志, 2021.

2.WestphalSG, Plumb T. Calciphylaxis. 2021 Aug 11. In: StatPearls [Internet]. TreasureIsland (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan–.

3.LiuY, Zhang X, Xie X, et al. Risk factors for calciphylaxis in Chinesehemodialysis patients: a matched case-control study. Ren Fail. 2021Dec;43(1):406-416.

4.硫代硫酸钠注射液.用药参考.链接：https://drugs.medlive.cn/drugref/html/17524.shtml

5.SinhaS, Gould LJ, Nigwekar SU, et al. The CALCIPHYX study: a randomized,double-blind, placebo-controlled, Phase 3 clinical trial of SNF472 for thetreatment of calciphylaxis. Clin Kidney J. 2021 Jul 6;15(1):136-144.