2022 CSH | 傅琤琤：CAR-T细胞治疗在多发性骨髓瘤中的应用进展

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2022年9月23-25日，由中华医学会、中华医学会血液学分会主办，上海市医学会承办，上海交通大学医学院附属瑞金医院、苏州大学附属第一医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院协办的中华医学会第十七次全国血液学学术会议在上海国家会展中心盛大召开。会上，苏州大学附属第一医院傅琤琤教授进行了“CAR-T细胞治疗在多发性骨髓瘤（MM）的应用进展”主题报告，小编将报告的主要内容整理如下。

MM CAR-T研究现状

傅教授简要回顾了CAR-T细胞治疗的发展史：1986年Rosenberg首次提出CAR-T疗法；1989年提出CAR-T技术；2003年证实CD19可以作为有效靶点；2010年首次报道CD19 CAR-T在B细胞非霍奇金淋巴瘤中取得成功的病例；2011年报道第一例CAR-T疗法治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的病例；2012年报道第一例CAR-T疗法治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）的病例；2017年全球首款CAR-T产品获FDA批准上市；2021年中国两款CD19 CAR-T产品获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。整体观之，CAR-T细胞治疗可谓蓬勃发展。

目前中外血液疾病领域共8款CAR-T产品获FDA/NMPA批准上市，相关靶点和适应证如下：

表1 中外血液疾病领域8款获FDA/NMPA批准上市的CAR-T产品

傅教授分享到，以MM和CAR-T在美国临床试验数据库进行检索，数据显示，中国（登记开展47项研究）和美国（登记开展52项研究）是CAR-T细胞治疗最热国家。截止到2022年4月15日，BCMA细胞治疗从2021年的80项增加至92项，且新靶点研究迅速增加，如GPRC5D研究数量从2项增至6项。

CAR-T疗法在MM领域的研究多处于I、II期阶段，少数处于III期阶段，傅教授表示，CAR-T疗法在MM领域的临床研究正逐步走向成熟。和CD19 CAR-T疗法不同，在BCMA CAR-T疗法的研发上，中国开展了诸多临床研究，远远走在世界前列，FDA已批准两种BCMA CAR-T细胞疗法（ide-cel、cilta-cel）上市，中国三种BCMA CAR-T细胞疗法（包括cilta-cel、全人源抗BCMA CAR-T细胞CT053、全人源抗BCMA CAR-T细胞CT103A）预计2023年获批上市。

BCMA CAR-T研究进展

国内外指南推荐在晚期复发/难治性MM(RRMM)患者中使用BCMA CAR-T治疗

《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）》中，对于RRMM患者，首先推荐其进入适合的临床试验，其中包括CAR-T细胞治疗（CAR-T疗法临床试验或由研究者发起的CAR-T疗法研究）。

新版NCCN多发性骨髓瘤指南提出，经过至少四线治疗（包括蛋白酶体抑制剂[PI]、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体）失败的患者，可使用Belantamab mafodotin、ide-cel、cilta-cel这三种药物。经过至少四线治疗，且对≥2种PI、≥2种免疫调节剂和1种抗CD38单克隆抗体无效的患者，可使用塞利尼索/地塞米松。

BCMA CAR-T治疗RRMM研究进展

一项探索ide-cel治疗RRMM患者的单臂II期研究（N=128）结果显示，总缓解率（ORR）为73%，完全缓解/严格意义的完全缓解(CR/sCR)率为33%，≥非常好的部分缓解（VGPR）率为53%，中位缓解持续时间（mDOR）为10.7个月，中位无进展生存期（mPFS）为8.8个月，中位总生存期（mOS）为19.4个月。

一项cilta-cel治疗RRMM患者的Ib/II期、开放标签、多中心研究（N=97），更新的24个月随访结果和亚组分析数据显示，ORR为97.9%，2年sCR率高于1年sCR率（83% vs 67%），所有患者的2年PFS率为60.5%，OS率为74%，sCR患者的2年PFS率为71%。

一项CT053治疗RRMM的研究结果显示，中位随访13.6个月时，ORR达100%，12个月PFS率达85.7%，其中无髓外病变（EMD）患者12个月PFS率高达100%。

一项CT103A治疗RRMM的I/II期研究（N=79）结果显示，ORR为94.9%，CR/sCR率为68.4%，≥VGPR率为89.9%，微小残留病（MRD）阴性率为92.4%，既往接受过CAR-T疗法的患者mPFS为7.5个月，其他亚组mPFS未达到。

总体上，对比美国BCMA CAR-T产品ide-cel，傅教授表示，中国BCMA CAR-T产品包括cilta-cel、CT053、CT103A在ORR、sCR/CR和中位PFS上均优于前者，中国研发的BCMA CAR-T产品可谓领先于美国。

MM CAR-T领域其他靶点研究进展

为克服BCMA CAR-T单靶点耐药，以及提高疗效的目的，关于新型单靶点/双靶点CAR-T疗法的诸多研究均在开展中。

CAR-T新靶点研究

一项GPRC5D CAR-T细胞疗法（OriCAR-017）治疗RRMM患者的II期、开放标签、单臂、单中心研究，共纳入10例患者，20%暴露于ASCT，50%暴露于BCMA CAR-T,40%伴EMD。研究结果显示，ORR为100%，≥CR为60%，5例既往接受BCMA靶向治疗的患者均达到缓解。安全性方面，CRS的发生率为100%，均为1-2级，3例患者1级指甲改变。

CAR-T双靶点/更短生产时间研究

2022年欧洲血液学会年会（EHA）上报道了一项CS1-BCMA CAR-T细胞疗法治疗RRMM患者的单中心、开放标签、单臂研究，研究共纳入13例患者，ORR为76.9%（10/13,4例达到sCR，2例达到VGPR，4例达到PR），3例EMD患者未观察到缓解。安全性方面，CRS的发生率为31%，1例发生3级CRS，持续5天，未观察到神经毒性。一项PHE885（新型全人源BCMA CAR-T细胞产品）治疗RRMM的多中心、开放标签的I期研究，入选了2021年美国血液学年会（ASH）和2022年EHA壁报展示。数据截止至2022年4月20日，研究结果显示，最佳ORR为96%，缓解率为63%。安全性方面，最常见≥3级治疗相关不良事件（TRAE）为血液学毒性，CRS的发生率为100%，24%患者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。

一项进行中的BCMA/CD19双靶点CAR-T GC012F治疗RRMM的单臂、开放性、多中心首次人体临床研究，其6个月随访数据显示，ORR为93.1%，≥CR率为75.9%。

综合分析国内外已开展的多靶点CAR-T细胞疗法治疗MM的临床试验初步结果，傅教授提到，相对单靶点CAR-T而言，多靶点CAR-T疗效更佳，且安全性良好，是可行的。

通用型CAR-T研究

目前国内外正在研究的通用型CAR-T，主要靶点多为BCMA。2022年EHA大会上，最新研究数据显示，通用型CAR-T ORR为71%, VGPR率为46%，DOR为8.3个月。傅教授提到，通用型CAR-T虽整体有效率比自体CAR-T低，但对比最初研究数据，该技术本身已在飞速发展，尤其是研究者已意识到，现今中国RRMM患者承担自体CAR-T的经济能力不同于欧美发达国家RRMM患者，因此，亟需研发适应中国RRMM患者需求的CAR-T产品。

总结

最后，傅教授总结到，BCMA CAR-T是中美研发热点，也是治疗RRMM患者的重要手段，在中美指南里推荐力度均越来越强。中美多家公司研发的BCMA CAR-T产品在RRMM中获得较好的疗效及可控的安全性，且中国研发的BCMA CAR-T产品在有效率上领先于美国。未来仍需研发具有更多靶点组合，以及更便捷、更安全、更有效的CAR-T产品，使RRMM治疗更进一步。

傅琤琤 教授

苏州大学附属第一医院血液科

副主任，主任医师；副教授，博士生导师

中华医学会血液分会浆细胞学组副组长

中国医师协会血液分会骨髓瘤专家委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤分会委员

女医师协会靶向治疗专委会委员

女医师协会多发性骨髓瘤及相关疾病专业学组副组长

江苏省抗癌学会血液肿瘤分会，江苏省医学会血液分会，江苏省研究型医院协会浆细胞疾病学组副组长

中国医药教育协会血液学专业委员会主任常务委员

亚太骨髓瘤网成员

国际骨髓瘤协会成员

作为项目负责人先后获江苏省卫生厅科教兴卫重点人才基金，国家自然科学基金、江苏省自然科学基金，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会基金。获得过教育部、科技部科技进步二等奖，江苏省新技术引进奖等