专家共识丨吴德沛教授、胡豫教授和李娟教授：塞利尼索在多发性骨髓瘤临床应用的专家共识（2022）正式发布，助力塞利尼索用药规范化！

塞利尼索是全球首个强效、口服的核输出蛋白抑制剂，具备独特的作用机制且影响多条信号通路，能协同增强其他药物的抗肿瘤活性。2021年12月中国国家药品监督管理局（NMPA）批准塞利尼索（商品名：希维奥®）可通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单克隆抗体难治的复发难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。近期，中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组牵头制定的《塞利尼索在多发性骨髓瘤临床应用的专家共识（2022）》（以下简称“共识”）正式发布，旨在为中国临床医生提供用药参考。值此之际，医脉通特邀苏州大学附属第一医院吴德沛教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院胡豫教授和中山大学附属第一医院李娟教授从塞利尼索作用机制、规范化治疗推荐以及不良事件的管理方面对共识进行解读。

不避艰险，塞利尼索直面MM治疗现状和挑战

MM是血液系统第二大常见恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10%。根据2020年统计的全球MM新发病例为176404例，死亡人数为117077例。目前治疗MM关键的三类新型药物分别为蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）和单克隆抗体（mAb），尽管这三类药物对患者有较好的疗效，但几乎所有患者会在疾病进程中复发，MM仍不可治愈，因此临床上亟需不同作用机制的药物为MM患者带来希望。

选择性核输出蛋白抑制剂（SINE）被认为是一种有潜力的新型治疗方法，塞利尼索是一种强效、口服的XPO1抑制剂，可与XPO1结构中的货物结合口袋Cys528位点结合，可逆性阻断XPO1的活性。塞利尼索发挥抗骨髓瘤的作用机制主要有以下3点：① 使抑癌蛋白在细胞核中聚集，再激活其发挥抗肿瘤作用；② 使致癌基因mRNA滞留在细胞核，降低细胞质内致癌蛋白水平；③ 激活糖皮质激素受体通路，恢复激素敏感性。此外，塞利尼索独特的作用机制还可影响多条信号通路，协同其他药物如PIs、细胞毒药物等增强抗肿瘤活性、克服耐药。

不遗余力，塞利尼索规范化用药为MM患者带来临床获益

塞利尼索在骨髓瘤领域已发表的关键注册临床研究包括II期STORM、MARCH研究（中国）和III期BOSTON研究，这些研究均显示出塞利尼索具有良好的疗效和安全性，并因此获FDA和NMPA批准上市。

此外，以塞利尼索为基础的联合方案已被国内外多个指南写入R/R MM的治疗推荐（见表1）。基于BOSTON研究以及STOMP部分研究结果，SVd、SDd、SKd等方案应用于首次复发MM患者获益明显，因此被写入国内外指南的首次复发治疗推荐。专家组建议使用以Sd为基础联合其他抗骨髓瘤药物的3药方案用于R/R MM患者的治疗，前线复发的患者获益会更显著，如SVd、SKd、SPd、SDd、SRd等。临床医生可结合患者既往治疗情况、一般情况以及复发时疾病状态等选择合适的含塞利尼索的联合方案。

表1 塞利尼索在国内外MM 诊治指南中的推荐

塞利尼索与不同的抗骨髓瘤药物联合均做过I期剂量爬坡，得到相应的RP2D。关于塞利尼索起始剂量的选择，专家组建议参照联合方案中的RP2D，同时结合临床实际应用中患者可长期耐受的治疗剂量，推荐了塞利尼索起始剂量范围（见表2），供临床医生参考，后续也会关注更多临床研究数据及临床实际应用情况适时更新和调整。在塞利尼索用药过程中，建议起始剂量要足，可更大程度降低肿瘤负荷。适时剂量调整而非频繁或长时间停药，可为患者带来更多获益。

表2 塞利尼索剂量推荐

胸有成竹，塞利尼索不良反应管理尽在掌握

塞利尼索最常见导致剂量调整或中断治疗的不良事件为血小板减少、中性粒细胞减少和疲乏，尤其与具有骨髓抑制作用的药物如IMiDs联合使用时需更加注意。通过积极预防和支持治疗、适时剂量调整等措施，随着治疗时间的延长，患者的耐受性也会逐步提高。

塞利尼索不良事件的发生主要集中在前2个治疗周期内，应当密切关注和监测。建议每周需要监测血常规、血生化（电解质）、体重等，严重情况下每周监测2次。恶心呕吐的处理，预防的意义大于治疗。建议在用药前给予积极预防抗恶心呕吐治疗。

专家点评

吴德沛教授：近年来，随着PIs、IMiDs和mAb等多种药物的临床应用，MM患者总体预后及生存已得到明显改善，但随着治疗选择的不断增加，如何根据患者临床特征合理地选用各类新药，制定最佳联合用药方案，以及进行相关药物的并发症管理等，都是临床医生需要密切关注的问题。本共识对XPO1抑制剂塞利尼索在多发性骨髓瘤患者中的作用机制、疗效以及不良事件管理等方面进行了阐述，在作用机制方面，塞利尼索具有其独特机制，通过影响多条信号通路，不仅能发挥直接抗肿瘤活性，亦能协同增强其他通路的抗肿瘤作用，该双重作用机制为塞利尼索提升患者的疗效，克服耐药带来可能，期待更多MM患者可从新药塞利尼索中获益。

胡豫教授：MM作为目前不可治愈性疾病，大多患者终将走向复发难治的困局，面临着治疗选择有限，治疗效果不佳等问题，因此，亟需新型药物以改善患者疗效。塞利尼索作为全球首个强效、口服的核输出蛋白抑制剂，在STORM、MARCH、BOSTON以及STOMP等经典研究中均展示出了优异的疗效，Sd、SVd方案因此获批，SPd、SKd、SDd等方案也获国内外指南推荐。塞利尼索联合方案除了为既往接受过1~3线治疗的R/R MM患者带来高缓解率及延长PFS外，也为前线复发、携带高危细胞遗传学特征、来那度胺难治、肾功能不全、老年等MM患者均提供了显著获益。本共识对国内外指南的推荐以及各种塞利尼索联合方案的使用剂量进行了归纳整理，相信随着塞利尼索在临床研究的不断深入及真实世界应用的不断推广，本共识可为广大的临床医生提供参考。此外，希望临床医生在应用塞利尼索的过程中根据患者的自身情况不断优化治疗策略，积累更多临床用药经验，为患者的深度缓解及长期生存保驾护航！

李娟教授：随着塞利尼索的上市及其逐步在临床的实际应用，临床医生在重视患者疗效的同时，也应该对不良反应及其可能对患者的生活质量带来的影响多加关注。塞利尼索临床应用过程中，常见的血液学不良反应包括血小板减少及中性粒细胞减少，常见的非血液学不良反应为恶心、呕吐、疲劳和乏力，通过支持性护理，均可获得改善。其中，对于部分不良反应例如恶心和呕吐，预防的意义大于治疗，早期积极预防对于防止后续恶心呕吐的发生至关重要。提早干预、密切监测、积极处理可作为塞利尼索不良反应管理的相关原则，本共识对于塞利尼索治疗中常见的不良事件的管理包括不良事件分级、剂量调整以及支持治疗的方式进行了详细罗列，希望能为临床医生提供参考，旨在提高塞利尼索治疗患者的安全性和耐受性，带领MM患者走向更加光明的未来！

吴德沛 教授

苏州大学附属第一医院血液科主任，主任医师，教授，博士生导师

国家血液系统疾病临床医学研究中心常务副主任

江苏省血液研究所副所长

苏州大学造血干细胞移植研究所所长

第十三届全国政协委员

中华医学会血液学分会主任委员

中国医师协会血液科医师分会副会长

中国造血干细胞捐献者资料库专家委员会副主任委员

《中华血液学杂志》总编辑

胡豫 教授

第十三届全国政协委员

华中科技大学同济医学院附属协和医院院长

华中科技大学血液病学研究所所长

国家杰出青年科学基金获得者

“长江学者”特聘教授

全国教书育人楷模获得者

国家科技进步二等奖获得者

全国创新争先奖章获得者

何梁何利基金奖获得者

中华医学会血液学分会候任主委（血栓与止血学组组长）

中华医学会内科学分会常委

中国医师协会血液科医师分会副会长

中国病理生理学会实验血液学会副主委

国际血栓与止血学会教育委员会委员

湖北省医学会血液病分会主委

临床内科杂志/临床急诊杂志主编

中华血液学杂志/临床血液学杂志副主编

中国医院管理杂志副主编/中华医院管理杂志编委

Thrombosis Research/Thrombosis and Haemostasis副主编

李娟 教授

中山大学二级教授，一级主任医师，博士生导师，中山大学名医

中山大学血液病研究所所长，中山大学附属第一医院内科主任，血液科主任

广东省医师协会血液科医师分会主任委员

广东省医学会血液病学分会前任主任委员

广东省健康管理学会血液病学专业委员会主任委员

中国医师协会血液科医师分会副会长、多发性骨髓瘤专业委员会副主委

中华医学会血液学分会常委、浆细胞疾病学组组长

中国女医师协会血液专业委员会、海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会、中国医疗保健国际交流促进会血液学分会、中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

中国老年医学学会血液学分会常委

国际骨髓瘤协会和亚洲骨髓瘤网成员

主持过或正主持的基金有国自然基金等20多项，以第一作者或通讯作者发表论文200多篇，SCI收录70多篇，以第一负责人获广东省科技进步一等和三等奖，华夏医学奖二等奖，主编专著7部。

注：希维奥®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

2020年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准塞利尼索治疗三线以上弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者；除此之外，塞利尼索还获得多国批准，用于治疗复发难治性DLBCL患者。

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参考文献：

中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组. 塞利尼索在多发性骨髓瘤临床应用的专家共识(2022). 临床血液学杂志. 2022, 35(9): 605-611.