系统性红斑狼疮：如何拥有健康的肠道菌群？

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系统性红斑狼疮（SLE）是一种以慢性炎症和多器官损害为特征的自身免疫性疾病。其发病机制复杂，其中，肠道微生物群（GM）的组成和功能失衡可能导致包括SLE在内的许多自身免疫性疾病的进展。本文将介绍GM改变与SLE之间的交叉联系，以及基于GM的有前景的SLE治疗方法。该综述由国外研究者发表于期刊Clin Immunol.（影响因子10.190）。

肠道微生物群影响SLE的潜在机制

尚未明确GM是否直接影响SLE，但许多研究都认为GM的失调可能是SLE发病机制之一。GM影响SLE的潜在机制如图1所示。首先，GM失衡可能是“肠漏综合征”的原因或结果，SLE患者肠道屏障受损或GM失衡，可导致肠腔内共生细菌逃逸并进入血液循环，从而引发系统性自身免疫反应。其次，携带类似宿主蛋白的同源表位的微生物进行分子模拟，可作为异种抗原激活自身免疫T细胞和B细胞，可能引起病理性自身免疫反应。另外，据报道，GM模式在性别之间存在显著差异，疾病的严重程度可能与女性GM种类的差异有关。还有研究表明，短链脂肪酸（SCFA）、氨基酸和脂质等GM代谢物与SLE相关。

图1 肠道微生物群影响SLE的潜在机制

基于肠道微生物群的SLE治疗

目前，治疗SLE最常用的药物是抗疟药、免疫抑制剂、生物制剂以及糖皮质激素，除抗疟药外，其他药物的使用会对器官造成一定程度的损伤。有证据表明，基于GM的治疗方法对SLE有一定疗效（图2）。

图2 基于肠道微生物群的SLE治疗

1.饮食干预

大量证据表明，可调节GM的饮食干预会影响SLE进展。首先，SLE患者的乳杆菌属丰度较低，而乳杆菌属能通过增强Treg（调节性T）细胞的表达来抑制炎症反应。口服维甲酸可用于调节SLE患者肠道内乳杆菌属的丰度，改善炎症症状。其次，SLE患者常缺乏维生素D。而维生素D有助于维持肠道屏障完整性，可缓解SLE患者的炎症，并增加另枝菌属、巴氏杆菌属等GM的丰度。最后，特定类型的饮食亦可影响GM。抗性淀粉饮食可促进GM将纤维发酵成SCFA，从而改善SLE症状并降低患者死亡率。同样地，低盐饮食可增加血液循环中SCFA的水平，因此减少钠摄入量可能是SLE的一种干预策略。

2.益生菌

已证明一些乳酸菌在宿主肠道黏膜中具有免疫调节特性。López等人的研究表明，在SLE患者粪便样本中分离的微生物群中添加具有Treg细胞诱导作用的两种梭菌菌株的混合物以及双歧杆菌，可显著降低辅助性T细胞（Th）17/Th1比例并抑制CD4+T淋巴细胞胞过度激活，结果支持将这些菌株用作SLE的治疗性益生菌。

3.粪便菌群移植

粪便菌群移植（FMT）是将健康捐献者的粪便菌群转移到SLE患者的肠道，以治疗与GM失衡相关疾病的一种方法。一项试验表明，SLE活动期患者服用了来自健康捐献者的FMT胶囊后，肠道产生SCFA的菌群显著增加，而炎症相关菌群减少。试验结束时，SLE患者的SRI-4应答率达42.12%，与基线相比，抗dsDNA抗体血清水平和SLE疾病活动指数（SLEDAI-2K）评分显著降低。该结果有力支持了FMT可能是安全且潜在有效的治疗方法。

4.疫苗接种

Vieira等人的试验证明，肠道致病菌鹑鸡肠球菌在自身免疫易感宿主肠道屏障破坏后可转移至全身组织，并触发自身免疫机制，而狼疮易感小鼠接种鹑鸡肠球菌疫苗后可恢复肠道屏障功能，缓解SLE，表明开发针对特定肠道病原体的疫苗可能有助于治疗SLE。

5.抗生素和糖皮质激素

MRL/lpr小鼠（自发性狼疮鼠模型，此鼠是以lpr基因突变导致Fas分子表达缺陷，显著的淋巴腺病、脾肿大、大量抗DNA抗体和肾炎为特征的SLE动物模型）服用广谱抗生素或万古霉素可通过清除有害细菌（如毛螺菌属）改善SLE。糖皮质激素中，泼尼松治疗MRL/lpr小鼠可调节免疫反应、发挥抗炎作用及维持肠道屏障功能。地塞米松亦可显著增加NZB/W F1小鼠GM的多样性和减少某些乳杆菌种类。

6.其他有前景的治疗

自噬激活剂药物如雷帕霉素和高良姜素，可显著减少肠道炎症、抑制自身免疫和降低肠道通透性。细胞外小泡衍生的miRNAs可以调节GM并改善肠道屏障功能，从而减少促炎因子的产生。还有学者建议使用间充质干细胞疗法治疗SLE，尤其是难治性SLE，因为它已被证明可通过调节GM促进肠道愈合，有效治疗炎症性肠病。

结论

GM的组成和功能受损与包括SLE在内的多种自身免疫性疾病有关，因此，深入研究GM有助于指导治疗。目前的SLE治疗可能对全身器官产生不良影响，而基于GM的SLE治疗已成为恢复肠道微生物组成和功能以及增强免疫调节信号通路的一个有前景的方法，但仍需进一步评估其疗效及临床实践中的应用。

参考文献：Yaigoub H, Fath N, Tirichen H, Wu C, Li R, Li Y. Bidirectional crosstalk between dysbiotic gut microbiota and systemic lupus erythematosus: What is new in therapeutic approaches?[J]. Clin Immunol. 2022 Sep 8;244:109109. doi: 10.1016/j.clim.2022.109109. Epub ahead of print. PMID: 36087683.