弥题星解丨周道斌、李志铭教授：浪里淘沙，Pola为DLBCL老年虚弱/不耐受患者带来治疗新选择

每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。“弥题星解——解锁DLBCL治愈新标准”系列报道，深挖弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗中的难题，探讨临床未满足的需求；结合临床研究、中外真实世界治疗经验，共同探索DLBCL的精准诊疗新标准。维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）化作北极星（Pole Star），在领域大咖指引下，助力优化诊疗策略，以期改善中国DLBCL患者的生存。

本期弥题

DLBCL疾病异质性强，老年或身体虚弱患者往往不能耐受标准的R-CHOP治疗，现有治疗方案难以平衡疗效和安全性，患者预后较差。20年来诸多R-CHOP+X探索无一成功，创新ADC药物Pola能否为老年虚弱/不耐受患者带来“强效低毒”的治疗新选择？

星解专家

需求“升级”，DLBCL老年虚弱/不耐受患者缺乏有效治疗方案

DLBCL是一种侵袭性强但可以治愈的淋巴瘤，在老年人中更为常见，患者诊断时的中位年龄为66岁^[1]，并且国际预后指数（IPI）将≥60岁列为DLBCL的不良预后因素^[2]。老年DLBCL患者预后较差，在美国＜55岁患者5年生存率为79.4%，但≥65岁患者5年生存率仅54.8%（图1）^[3]。老年DLBCL患者的不良结局可能与DLBCL不利的疾病生物学、患者健康状况、临床管理欠佳及化疗毒性相关^[1]。

图1 不同年龄段DLBCL患者生存情况

老年DLBCL患者分子特征复杂性更高，ABC亚型显著增加

疾病分子分析谱显示，随着发病年龄增长，DLBCL的分子特征复杂性不断增加^[4]；另一项回顾性分析结果显示，随着年龄增长，较为难治的活化B细胞（ABC）亚型DLBCL比例显著增加（50-60岁 VS. ＞80岁：33% vs 54%，P=0.04）^[5]。

老年DLBCL患者合并症多，健康状况较差

老年DLBCL患者往往合并症较多，统计显示，与<60岁DLBCL患者相比，≥60岁患者合并症发生比例更高(20% vs. 61%)；若患者年龄≥70，合并症发生率甚至达到85%^[6]。

除此之外，老年患者由于骨髓储备有限、药物代谢改变、躯体功能和/或认知受损等原因对化疗的耐受力降低。数据显示高达30%的老年（≥75岁）DLBCL患者由于虚弱及合并症等原因，在一线治疗中无法接受标准化学免疫治疗^[7]。

老年DLBCL患者的治疗和管理存在较大挑战

老年DLBCL患者治疗比例随年龄增长而下降，在欧美地区，高达25%的老年人确诊DLBCL后未接受任何免疫化疗^[8]；在>80岁的人群中，未接受治疗的比例达33%^[9]。

接受治疗的患者中，部分患者因耐受力差而中止治疗，这将导致较差的生存结局。研究显示，与治疗6个周期相比，治疗<6个周期的患者死亡风险增加91%；在>80岁人群中死亡风险增加达103%^[8]。

同样，老年虚弱DLBCL患者预后因不能耐受R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）标准治疗而接受低剂量R-mini CHOP方案，然而并不能达到标准剂量的临床疗效（表1）^[7,10]。

表1 R-CHOP与R-mini CHOP疗效比较

为了改善R-CHOP的治疗结果，研究者们进行了多项R-CHOP+X方案或新疗法的探索，包括R-CHOP+来那度胺、R-mini CHOP+来那度胺、R-CHOP+伊布替尼、利妥昔单抗+来那度胺等方案，但这些探索无一成功^[11-14]。

总之，DLBCL老年虚弱/不耐受患者存在显著的未被满足的治疗需求，亟需高效低毒的治疗方案。

兼顾“疗效”与“安全性”，Pola为DLBCL老年虚弱/不耐受患者带来治疗新选择

2019年全球首个靶向CD79b的抗体药物偶联物（ADC）维泊妥珠单抗（Pola）横空出世，正在改写着全球DLBCL的治疗格局，也为老年虚弱/不耐受患者带来了治疗新选择。

POLARIX研究涵盖人群高至80岁，＞60岁患者获益更明显

POLARIX研究是20多年来一线DLBCL治疗的首个突破，研究显示，相较R-CHOP方案，Pola-R-CHP方案提升2年无进展生存期（PFS）率达6.5%，使疾病进展、复发和死亡的相对风险降低了27%。值得一提的是POLARIX研究纳入的是18-80岁的广泛人群，其中＞60岁患者占比达70%，并且>60岁的老年患者、老年患者中较多的ABC亚型以及其他伴高危因素的患者获益更明显（图2）^[15]。

图2 POLARIX研究：Pola-R-CHP相较R-CHOP的2年PFS率升

POLARIX研究亚洲亚组分析显示，亚洲人群获益更明显

并且今年EHA/ASCO更新的POLARIX研究亚洲亚组分析显示，中位随访24.2个月，Pola-R-CHP方案疾病进展、复发或死亡的相对风险降低了36%（HR 0.64；95%CI 0.40-1.03），Pola-R-CHP方案在亚洲人群取得的获益更明显（图3）^[16]。

图3 POLARIX研究亚洲人群结果

Pola-R-CHP方案中Pola的引入不增加治疗毒性

安全性方面，POLARIX研究提示Pola的引入不增加治疗毒性。Pola-R-CHP的总体安全性特征与R-CHOP相似，发生率相对较高的周围神经病变(PN)两组发生率无显著差异（图4），且大多数PN事件为1级或2级，而且Pola-R-CHP组导致治疗剂量降低的不良事件更少，能够接受足疗程治疗的患者比例更高（图5）^[15]。

图4 POLARIX研究：安全性情况

图5 POLARIX研究：足疗程治疗比例

Pola创新机制，兼顾“疗效”与“安全性”的基础

Pola是过去诸多研究中少有的既取得疗效突破、又不增加毒性的药物，这与Pola创新的药物设计密不可分。Pola由抗CD79b单抗、有效载荷单甲基澳瑞他汀E（MMAE）、可裂解连接子vc组成（图6）。CD79b抗体使Pola精准定位肿瘤细胞，可裂解连接子保障MMAE稳定递送至靶细胞，避免“误伤”正常细胞；可裂解型连接子在到达靶细胞后快速裂解、释放MMAE，帮助MMAE透过细胞膜对临近细胞发挥旁观者效应、杀伤周边肿瘤细胞，而且旁观者效应有利于克服DLBCL肿瘤异质性问题，能够最大化治疗效果^[17]。

图6 Pola的药物结构

基于创新的作用机制、突破性的疗效和可靠的安全性，Pola-R-CHP方案得到2022年CSCO淋巴瘤指南推荐。现在Pola已在全球多个国家和地区分别获批用于复发难治性及初治的DLBCL治疗，并预计即将在中国获批上市，这不仅为DLBCL老年虚弱/不耐受患者、也为更多DLBCL患者带来了新选择、新希望。

星解语录

北京协和医院周道斌教授：目前DLBCL一线治疗的标准方案是R-CHOP方案，R-CHOP治疗DLBCL老年患者的疗效也优于其他方案，但是由于老年虚弱患者合并症多、化疗耐受力差，使用R-CHOP方案治疗后患者严重心脏及血液毒性明显，这使R-CHOP在老年患者中的使用受到限制。而较低剂量强度的R-miniCHOP方案虽然安全性增加，但却牺牲了疗效，并不能达到预期的治疗效果。因此，DLBCL老年虚弱/不耐受患者亟需强效低毒的治疗方案。Pola的出现可以说是“雪中送炭”，为治疗选择有限的DLBCL患者提供了新的方案。

中山大学肿瘤防治中心李志铭教授：DLBCL是老年人群中最常见的非霍奇金淋巴瘤，随年龄增长发病率上升，然而DLBCL老年虚弱/不耐受患者的治疗方案却很有限。全球III期POLARIX研究中纳入＞60岁的患者达70%，并且显示Pola-R-CHP方案在>60岁的老年患者中获益更为显著，而且Pola的引入不增加治疗毒性。最新的CSCO淋巴瘤指南也推荐了Pola-R-CHP方案，可见全国专家对Pola一线治疗的认可。我们期待Pola在中国上市，相信未来这一强效低毒的ADC药物能成为我们医生的可靠武器，为DLBCL患者带来更多获益。

周道斌 教授

北京协和医院血液科主任、主任医师、博士生导师

中国医师协会血液科医师分会 副会长

北京血液学分会 主任委员

中国免疫学会血液免疫分会 主任委员

中华医学会血液学分会 常委

《中华血液学杂志》、《基础医学与临床》、《临床血液学杂志》等杂志编委

主要专业领域：血液肿瘤、造血干细胞移植

李志铭 教授

教授，主任医师，博士生导师，中山大学肿瘤防治中心

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

中国抗癌协会青年理事会常务理事

中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会秘书长、常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主任委员

中国医师协会肿瘤医师分会青年委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈肿瘤专家委员会常委

中国医药教育协会淋巴瘤分会常委

中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组副组长

广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会副主任委员

广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员

广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员

广东省抗癌协会化疗专业委员会常委

广东省临床医学学会咽喉肿瘤专业委员会常委

广东省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员

广州抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

参考文献：

1.Di M,Huntington SF, et al. 2021 Feb;26(2):120-132.

2.Zhou Z, et al. Blood. 2014;123(6):837-842.

3.https://seer.cancer.gov/statfacts/html/dlbcl.html （引用日期 2022年9月29日）.

4.Klapper W, et al. Blood. 2012;119(8):1882-1887.

5.Mareschal S, et al. Haematologica. 2011 Dec;96(12):1888-90.

6.Paul A British Journal of Haematology, 2012, 157, 159–170.

7.Adam J Olszewski, et al. Blood 2020; 136 (Supplement 1): 43–45.

8.Vicki A Morrison, et al.J Geriatr Oncol.2015 Mar;6(2):141-52.

9.Hamlin PA, et al. Oncologist. 2014;19(12):1249-1257.

10.Park S, et al.  Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2019;19(3):149-156.

11.J Clin Oncol. 2017;35(22):2473-2481.

12.Oberic L, et al. Blood, 2019, 134: 352.

13.Younes A, et al. J Clin Oncol. 2019;37(15):1285-1295.

14.Gini G, Tani M, Bassan R, et al. Blood, 2021, 138: 305.

15.Tilly H, et al. Lymphoma. N Engl J Med. 2022;386（4）:351-363.

16.Yuqin Song, et al. 2022ASCO Abstract #7558; 2022EHA P1192.

17.Burke JM, et al. Expert Rev Clin Pharmacol. 2020 Oct;13（10）:1073-1083.