陆菊明教授：改善「胰岛素抵抗」是治疗糖尿病的根本，三种药可“釜底抽薪”

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胰岛素抵抗是2型糖尿病（T2DM）的根本病理生理机制，也是导致心血管疾病、脂肪肝等诸多代谢紊乱的共同土壤，治疗应从源头做起。那么，哪些药物可以有效治疗胰岛素抵抗呢？

2022年10月15日，在由中国老年医学学会内分泌代谢分会主办的“第十三届重阳内分泌代谢峰会”线上会议上，解放军总医院第一医学中心陆菊明教授以“胰岛素抵抗的药物治疗”为题带来精彩的学术讲座，为大家盘点了三种可有效治疗胰岛素抵抗的降糖药物。

专家介绍

陆菊明 教授

·解放军总医院内分泌科主任医师；

·北京高血压防治协会副会长；

·曾任中华医学会糖尿病学分会副主任委员；

·解放军医学会内分泌专业委员会主任委员

「胰岛素抵抗」——高血糖及诸多代谢紊乱的“共同土壤”

陆菊明教授指出，胰岛素抵抗是由遗传和环境因素所引起的机体对胰岛素生理作用的反应性降低，表现为胰岛素促进葡萄糖摄取和利用率的下降。证据显示，胰岛素抵抗是T2DM的根本病理生理机制，是β细胞功能衰竭的源头，并且可贯穿自然病程的始终。

图1 胰岛素抵抗是T2DM的根本病理生理机制

此外，胰岛素抵抗是导致诸多代谢紊乱（如心血管疾病、脂肪肝、多囊卵巢综合征等）的共同土壤。治疗胰岛素抵抗才能从根源上解决上述疾病。

图2 胰岛素抵抗是高血糖及诸多代谢紊乱的共同土壤

治疗胰岛素抵抗——三种药可“釜底抽薪”

目前，可供临床应用的“胰岛素抵抗治疗药物”，主要包括二甲双胍、噻唑烷二酮类（TZDs）以及降糖新药西格列他钠。

1.二甲双胍

二甲双胍除外具有安全性良好、降糖疗效显著等特点，还能带来改善机体胰岛素敏感性、提高外周组织葡萄糖利用等益处。

图3 二甲双胍通过多重机制降糖，包括改善胰岛素敏感性

“激活AMPK”是二甲双胍增加胰岛素敏感性的主要机制，在肝脏可减少糖异生、增加肝脏的胰岛素敏感性；在肌肉，可增加肌肉组织对葡萄糖的摄取。

图4 二甲双胍通过激活AMPK增加胰岛素敏感性

2.吡格列酮

TZDs可通过减轻胰岛素抵抗保护胰岛β细胞功能，主要作用机制：通过增加细胞核特异性受体，主要是过氧化增殖子活化受体r（PPARr）在基因和分子水平调控与葡萄糖和脂肪等代谢有关酶和蛋白质的表达而发挥作用，包括肌肉和脂肪细胞糖原合成酶、脂蛋白脂酶、葡萄糖激酶以及葡萄糖转运体4。

图5 TZDs通过减轻胰岛素抵抗保护胰岛β细胞功能

吡格列酮是PPARr和PPARα双激动剂，于1999年获FDA批准上市，是目前国际和国内的主要TZD药物，证据显示其可能包括如下药物特性：

➤吡格列酮改善胰岛β细胞功能：ACT-NOW研究提示，吡格列酮可改善胰岛β细胞功能，预防糖尿病的发生。

➤吡格列酮可通过激活PPARα调节血脂谱（与罗格列酮相比，可降低甘油三酯、降低LDL-C、增加HDL-C）。

➤吡格列酮可改善脂代谢，促使脂肪重新分布，减少内脏脂肪。

➤吡格列酮表现出对脑卒中和心梗的二级预防作用：一项随机安慰剂对照、双盲多中心研究（IRIS）显示，没有糖尿病但有胰岛素抵抗的患者，治疗4.8年后，吡格列酮组复发性卒中和心血管（CV）事件下降24%，胰岛素抵抗指数下降24%。

➤延缓糖尿病进展作用：对比各类降糖药的预防和延缓疾病进展疗效发现，吡格列酮可降低糖尿病发生的危险度达72%。

➤延缓β细胞功能衰竭，推迟胰岛素依赖治疗时间：推迟胰岛素使用时间超过3年，联合二甲双胍，推迟永久性胰岛素依赖治疗时间达1.24年。

➤减少微量白蛋白尿：吡格列酮治疗T2DM患者尿白蛋白/肌酐比值显著降低。

不过，陆菊明教授提醒：在临床应用时，应将TZD的副作用考虑在内，如体重增加、水钠潴留、增加心衰、骨折风险等。

吡格列酮与二甲双胍联合：增敏作用1+1>2

研究已证实，吡格列酮与二甲双胍联合应用可发挥协同作用，通过机制互补可覆盖更多靶器官以改善胰岛素抵抗，并且持久控糖。

图6 吡格列酮与二甲双胍联合应用发挥协同作用

3.西格列他钠

西格列他钠属于PPAR全激动剂，能够激活体内PPARα、PPARδ和PPARγ三个功能不同，可分别调控糖、脂及能量代谢的PPAR受体亚型，发挥全身胰岛素增敏效应、改善糖脂/能量稳态的作用。

图7 PPAR存在三种亚型，作用于不同靶器官

总结

在本次讲座中，陆菊明教授由机制到疗效对能够有效治疗胰岛素抵抗的药物进行了盘点，再次强调了对于高血糖、脂肪肝等诸多代谢紊乱共同土壤——胰岛素抵抗管理的重要性，以期为临床用药提供参考。