微课堂第15期 | 徐双年教授：AL型淀粉样变性的治疗进展

系统性轻链（AL）型淀粉样变性可累及多个器官，临床表现多样化，使其及时诊治变得非常困难，对患者生活质量产生严重的负面影响，甚至导致死亡。既往AL型淀粉样变性的治疗多参考基于硼替佐米的多发性骨髓瘤治疗方案，但仍存在巨大的临床未满足需求，研究者对于新方案的探索从未停止。近年来，AL型淀粉样变性领域进展迅速，本期微课堂特邀重庆西南医院徐双年教授分享AL型淀粉样变性的治疗进展。

AL型淀粉样变性是一种罕见的全身性疾病，患者体内的一些浆细胞过度生成免疫球蛋白轻链，导致它们出现错误折叠并聚集形成纤维，堆积在组织内部和周围，导致广泛的器官损伤¹。心脏和肾脏是其最常见的受累器官，常见症状包括累及心脏导致的心力衰竭、心律失常、昏厥或心源性猝死，累及肝脏引起的肝肿大、碱性磷酸酶升高等。其治疗目标是降低体内单克隆免疫球蛋白轻链的水平，阻止淀粉样蛋白在重要脏器的进一步沉积，减轻或逆转淀粉样蛋白沉积导致的器官功能障碍。血液学缓解程度是患者预后的最强预测因素，完全缓解（CR）或非常好的部分缓解（VGPR）与最佳预后显著相关²。

AL型淀粉样变性与多发性骨髓瘤具有类似的治疗演变路线。从1972年发展至今，烷化剂、自体造血干细胞移植、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂已成为目前AL型淀粉样变性的常用疗法，但它们疗效有限，研究表明，无论是自体造血干细胞移植、烷化剂、蛋白酶体抑制剂还是免疫调节剂，在AL型淀粉样变性的临床应用中的CR均在25%-39%之间，且临床应用存在一定局限性，如仅有约20%的患者符合自体造血干细胞移植条件，蛋白酶体抑制剂无法克服梅奥分期III期患者的不良预后，而烷化剂和免疫调节剂则可能存在安全性问题（表1）^3-11。

表1 AL型淀粉样变性常见治疗方案的疗效和局限性

近年来，CD38单抗的引入逐渐改变了AL型淀粉样变性的治疗格局。表达于浆细胞表面的CD38是治疗浆细胞恶性病变包括AL型淀粉样变性的良好靶点。CD38单抗可以特异性结合高表达CD38分子的浆细胞，并通过补体依赖的细胞毒性作用（CDC）、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）以及抑制CD38酶活性，诱导浆细胞快速死亡。另外，CD38单抗可通过其Fab段和效应细胞的Fc受体（FcR）在同一细胞上同时发生反应¹²。

达雷妥尤单抗皮下制剂是全球首个也是目前唯一一个获批用于治疗AL型淀粉样变性的药物。III期临床ANDROMEDA研究（图1）¹³评估了在硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（VCd）基础上联合达雷妥尤单抗皮下制剂（D-VCd）治疗新诊断AL型淀粉样变性的有效性和安全性。

图1 ANDROMEDA研究设计

2021年ASH年会公布了该研究随访18个月的更新数据，更长期的随访证实，接受D-VCd方案治疗患者的CR率明显高于接受VCd方案治疗的患者，且D-VCd组患者的缓解程度随时间推移逐渐加深，随访时间延长至25.8个月，CR率从53.3%提升至59.5%（图2）。D-VCd组达到VGPR的中位时间为0.56个月，达到CR的中位时间为2个月。同时，随着随访时间的延长，与VCd方案相比，D-VCd方案可进一步显著改善患者的主要器官（心脏、肾脏）缓解率，D-VCd组18个月的心脏缓解率为53%，肾脏缓解率达到58%（图3）。安全性方面，D-VCd组在随访25.8个月时较随访20.3个月时仅增加1例3/4级治疗相关不良事件，且未报告其他输注相关反应^14,15。

图2 中位随访11.4个月和25.8个月血液学缓解率

图3 中位随访6个月和18个月心脏和肾脏缓解率

尽管ANDROMEDA研究证实了达雷妥尤单抗治疗AL型淀粉样变性的良好疗效，但因晚期心脏受累的AL型淀粉样变性患者预后极差，其从达雷妥尤单抗治疗中的获益情况也备受研究者关注。2022年EHA年会公布了由北京协和医院发起的针对中国新诊断III期AL型淀粉样变性治疗的最新进展16。该研究为一项前瞻性、开放标签、单中心II期临床试验，目前共纳入38例患者，中位年龄为59岁。入组患者的中位受累器官数为2，14例（36.8%）患者肾脏受累、9例（23.7%）患者肝脏受累。研究显示，中位治疗周期3.25个周期时，接受硼替佐米和地塞米松联合达雷妥尤单抗（DVd）方案治疗的患者总缓解率（ORR）高达89.5%。随着治疗时间的延长，CR率逐渐提高（图4）。3个月时心脏缓解率为18.5%，6个月时为23.5%。中位随访4.5个月后，中位总生存期（OS）未达到。所有患者的6个月OS率为76.6%（图5）。安全性方面，最常见3/4级不良事件为感染等，无患者因不良事件退出研究。DVd方案给中国新诊断III期AL型淀粉样变性患者带来了显著的血液学缓解、器官缓解和生存获益，且安全性良好。

图4 DVd方案治疗中国III期AL型淀粉样变性患者的CR率

图5 DVd方案治疗中国III期AL型淀粉样变性患者的OS率

最新国内外权威指南也一致将达雷妥尤单抗联合方案作为治疗AL型淀粉样变性的I类推荐方案（图6）。2022 NCCN指南推荐D-VCd方案为适合移植和不适合移植患者的唯一首选方案，《中国系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南（2021年修订）》也推荐D-VCd作为适合移植和不适合移植患者的首选方案。

图6 最新国内外权威指南对AL型淀粉样变性的治疗推荐

达雷妥尤单抗作为新型免疫治疗药物的重要代表，高效低毒的特性使其与现有药物的组合具有可行性，且通过药物间的协同作用或将进一步提高疗效。AL型淀粉样变性治疗新药层出不穷，除达雷妥尤单抗等CD38单抗外，还包括BCL-2抑制剂维奈克拉、靶向BCMA的抗体偶联药物、CAEL-101等抗淀粉样蛋白原纤维疗法、抗血清淀粉样蛋白抗体以及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法等。

其中，CAEL-101是一种嵌合免疫球蛋白，可与错误折叠的轻链原纤维特异性结合，从而消除沉积在组织和器官中的淀粉样蛋白。2021年ASH年会上公布的一项正在进行的开放标签II期研究¹⁷显示CAEL-101联合VCd方案具有良好的安全性和耐受性。在20例心脏可评估患者中，18例（90%）已缓解（氨基末端脑钠肽前体[NT-proBNP]自基线下降≥30%）或保持稳定状态（自基线变化±30%）。在9例肾脏可评估患者中，8例（89%）达到肾脏缓解（治疗后蛋白尿下降≥30%），3例患者尿蛋白降至<0.5g/24h（图7）。

图7 接受CAEL-101治疗患者的心脏和肾脏相关标志物自基线变化百分比

此外，2022年EHA年会公布了针对抗体偶联药物Belantamab mafodotin单药治疗复发/难治性AL型淀粉样变性的II期研究数据18。结果显示，ORR为72.7%，至首次血液学缓解中位时间为8.5天，至VGPR或更好的缓解（≥VGPR）中位时间为15.0天；3个月时器官（心脏、肾脏或肝脏）缓解率为36.4%。36.4%的患者发生≥1次严重不良事件。Belantamab mafodotin单药治疗复发/难治性AL型淀粉样变性可诱导快速缓解，且安全性可控。

总结 

AL型淀粉样变性是最常见的系统性淀粉样变性类型，可造成器官和组织受损；

AL型淀粉样变性的治疗目标是快速达到深度血液学缓解以及器官缓解。目前常用治疗方案包括自体造血干细胞移植、烷化剂、蛋白酶体抑制剂等，现有治疗的高质量血液学缓解率不高，且相关毒性很常见，药物耐受性很差；

达雷妥尤单抗作为唯一获批AL型淀粉样变性适应症药物，联合VCd方案为新诊断AL型淀粉样变性患者带来更深和更快血液学缓解，显著改善患者受累器官功能，且安全性良好；

CAEL-101等为AL型淀粉样变性患者提供了新的治疗选择，期待更多临床试验数据阐述其安全性与疗效。

参考文献

[1]Duhamel S, et al. Blood. 2017;130(Sup 1):5577.

[2]Rysava R. Nephrol Dial Transplant. 2019;34:1460–1466.

[3]Palladini G, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020 Dec 4;2020(1):363-371.

[4]Palladini G, et al. Blood. 2007 Jul;110(2):787–8.

[5]Gertz MA, et al. Haematologica. 2008 Sep;93(9):1402–6.

[6]Manwani R, et al. Blood. 2019 Dec 19;134(25):2271-2280.

[7]Kastritis E, et al. J Clin Oncol. 2010 Feb 20;28(6):1031-7.

[8]Bochtler T, et al. J Clin Oncol. 2015 Apr 20;33(12):1371-8.

[9]Cibeira MT, et al. Br J Haematol. 2015 Sep;170(6):804-13.

[10]Dispenzieri A, et al. Am J Hematol. 2010;85:757-759.

[11]Gertz MA. Am J Hematol. 2020 Jul;95(7):848-860.

[12]Roccatello D, et al. Int J Mol Sci. 2020;21(11):4129.

[13]Kastritis E, et al. ASCO 2021. Abstract 8003.

[14]Kastritis, et al. N Engl J Med 2021;385:46-58.

[15]Comenzo R, et al. ASH 2021. Abstract Oral 159.

[16]Ya-juan Gao, et al. EHA 2022. Abstract P903.

[17]Nelson, et al. ASH 2021. Abstract Oral 468.

[18]Kastritis E, et al. EHA 2022. Abstract P914.

EM-113747  Content Approved Date ：10/21/2022

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