CKD患者血管钙化新疗法？HIF-1α抑制剂崭露头角

众所周知，慢性肾脏病（CKD）患者心血管疾病发生风险高于健康人群，这与血管钙化密切相关。血管钙化是血管平滑肌细胞（VSMCs）向骨/软骨细胞转变的过程，这一过程被称为转分化（Trans-Differentiation）。转分化受到各种细胞通路的调节，其中就包括了羟化酶/缺氧诱导因子-1（HIF-1）通路。那么，抑制HIF-1或羟化酶可有效降低血管钙化风险吗？

2022年10月15日，CKJ发布了关于HIF-1α抑制剂的综述，该综述表明，HIF-1α抑制剂可抑制血管钙化，并在临床前阶段有初步成效，或可用于临床。

HIF与骨转化

细胞和全身的缺氧会引发羟化酶/HIF-1通路调节。HIF-1是一种异二聚体转录因子，它由一个不稳定的α亚基（HIF-1α）和稳定的β亚基（HIF-1β）组成。HIF-1α在所有细胞中普遍表达，而HIF-1β则在部分细胞或组织中选择性表达。在常氧条件下，HIF-1α并不稳定，不断合成并被降解。而在低氧条件下，HIF-1α则变得非常稳定，并与HIF-1β结合，共同转位至细胞核内。这将触发HIF-1靶基因的转录，并产生一系列的影响，其中就包括了全身和局部的骨转化。在分子水平，缺氧信号是生理和病理条件下，骨形成调节的关键信号通路。小鼠模型表明，HIF-1与体内骨形成、骨细胞数量呈正相关，而HIF-2则与成骨细胞生成和骨量的增加呈负相关。此外，低氧环境可对多种人体细胞的成骨分化产生影响。低氧通过HIF-1（特别是HIF-1α）和RUNX2依赖的方式能促进人间充质基质细胞的成骨分化，并诱导人骨膜细胞的成骨分化。

简而言之，HIF-1可使人间充质基质组织转化为软骨，并逐渐发展为成骨。有证据表明间充质干细胞分化为成骨细胞和软骨细胞的过程受复杂转录网络的控制，而这套网络涉及HIF-15。

缺氧信号与血管钙化

那么，缺氧信号是否与血管钙化相关呢？以非CKD患者为例，肺动脉高压（PAH）患者常出现远端肺动脉钙化。Ruffenach等评估了PAH患者肺组织的钙化与RUNX2的表达情况。结果表明，RUNX2在远端肺动脉中表达上调。RUNX2上调激活了HIF-1α，从而导致血管细胞异常增殖、凋亡，并随之转分化为成骨样细胞。此外，也有研究表明，若血磷上升，将进一步诱导VSMCs钙化，低氧环境则进一步增强了磷酸盐的诱导作用。众所周知，CKD患者血磷高于常人，这也是为什么CKD患者血管钙化风险较高的原因。

Balogh等发现，缺氧诱导了HIF-1α的稳定，并提高了VSMCs中缺氧应答基因（VEGFA和GLUT1）的表达，使骨/软骨生成转录因子和骨特异性蛋白上调，触发了骨/软骨分化程序。Balogh等还发现，抑制HIF-1通路还可抑制低氧介导的VSMCs的骨/软骨分化。

早在2014年，Jeong等发现HIF-1α抑制剂EZN2968可以降低人体HIF-1α的水平，未来是可能治疗血管钙化的替代疗法。然而，目前没有关于CKD患者的临床研究。

在最近的一项研究中，Wu等检验了雌激素通过HIF-1α途径抑制冠状动脉钙化的假说。钙化血管细胞中HIF-1α mRNA和蛋白表达明显高于未钙化的血管细胞，雌激素则可降低血管细胞钙化，并降低HIF-1α mRNA和蛋白质的表达。然而，对于特定患者而言，使用雌激素可能有诸多不便。

综上所述，体内、体外的临床前研究表明，缺氧通过激活HIF-1α可能在血管钙化中发挥重要作用。部分研究也表明，通过抑制HIF-1α有利于降低血管钙化的风险。然而，这些治疗是否可广泛地使用于CKD患者，还需要更多研究。

参考文献：

1. Armando Luis Negri, Role of prolyl hydroxylase/HIF-1 signaling in vascular calcification, Clinical Kidney Journal, 2022，October 15;, sfac224.