未来已经到来？一文了解体外，体内人工肾系统

上文“展望未来，便携型透析机（WAK），或将彻底改变透析患者的日常生活”中介绍了便携型透析机，然而新型肾脏替代治疗（KRT）不仅包含了便携型透析机，还包括了植入型人工肾脏，体外生物人工肾系统（BAK），乃至异种移植。

2022年9月21日，Artificial Organs发布了来自美国专家的综述，该综述总结了目前WAK和人工肾的研究和临床应用状态。该综述将新型KRT技术分为WAK、BAK、体内人工肾脏和异种移植。本文将主要介绍BAK、体内人工肾脏和异种移植，以飨读者。

一、体外生物人工肾系统

纯机械装置的透析与肾小管的生理功能有较大差异，肾小管具有选择性分泌和重吸收的生理功能，但纯机械式的透析则没有。这将导致氨基酸去除，并刺激横纹肌分解代谢，而且横纹肌分解的风险在透析后依然较高。鉴于此，有学者研发了体外生物人工肾系统（BAK），与传统透析最大的不同，BAK系统除了超滤尿毒症毒素外，还有具有重吸收功能，十分适用于治疗急性肾衰。

BAK概念的诞生是Aebischer及其同事的功劳，他们在半透性中空纤维膜上培育了肾上皮细胞（犬/猪）。通过观察细胞层和细胞膜的转运功能，发现肾上皮细胞的行为和功能取决于膜的类型。因此，对膜进行改善，或可模仿肾小管的选择性分泌和重吸收。

美国Humes研究小组和日本的Saito研究小组共同建立了第一款BAK（图1）。该BAK既具有肾小球的排泄和滤过功能（常规透析），又有肾小管的分泌和重吸收功能（生物反应器）。该BAK由两部分组成，即血液滤过器和生物反应器。生物反应器包括聚砜膜和近端肾上皮细胞，在BAK原型机中，肾上皮细胞来源于猪肾，但在后续改进型中，研究者使用了人肾上皮细胞替换猪肾上皮细胞。目前，替换成人肾上皮细胞的BAK已经进行了1期和2期临床研究。在这些研究中，BAK被用于治疗由缺血性或肾毒性物质损伤引起的急性肾衰竭患者，此类患者死亡率通常超过50%。尽管与对照组相比，BAK的治疗组72h生存率较高，但是BAK的制作较为困难，2b期研究并未顺利完成。

图1 BAK概念图

目前，制作BAK的主要障碍为人肾细胞的获得与保存，除此以外，BAK还面临3个问题，包括：①装置组件的长期血液和组织相容性；②在吸附蛋白质时，还需维持膜的转运特性；③在治疗期间维持肾上皮细胞的功能。若能解决上述问题，才有可能完成BAK大规模临床研究。

二、体内人工肾脏

如图2所示，体内人工肾脏是植入人体的人工肾脏，甚至无需摘除原生肾。保留原生肾，可以一定程度的减轻人工肾脏的负担，比如，人工肾脏无需分泌或合成激素。然而，体内人工肾必须实现2个关键目标，即消除尿毒症毒素和平衡容量。

图2 体内人工肾概念图

Roy和Fissel的团队开发了第一款体内人工肾，该肾脏通过血压作为驱动力，避免了额外能源需求。然而，植入人工肾可能有发生血栓等相关并发症风险，以及存在与体内组织、血液相容性的问题。因此，如何保证安全性是研究团队需要解决的首要问题。长久以来，不论是肝素涂层（长期运行的稳定性较低），还是聚乙二醇涂层（证据有限），都未能解决人工肾的安全性。然而，近年来有证据表明，含磺基甜菜碱的硅膜涂层可改善体内人工肾的安全性问题。在排除毒素方面，体内人工肾可与膀胱相连，患者将如同排出尿液一般排出废液。

此外，体内人工肾意味着体积应该较小，但其表面积必须足够大，方可实现与肾脏相同的功效。因此，使用光刻技术生产宽度在5~10nm的狭缝孔状膜可满足上述需求。如果技术允许，还可以在人工肾内部加装生物反应器（如同BAK），从而实现肾小球和肾小管的生理功能。若实现上述功能，患者每日就可以只产生2L尿液了，而没有肾小管功能，则尿液量显著高于正常人群，或可对患者的生活产生影响。

在体外研究中，硅膜上培养肾上皮细胞的尝试已经成功，并对钠和水有重吸收功能。2021年，研究团队首次成功将体内人工肾移植至健康猪模型中。然而，体内人工肾的最大问题是，需要多少肾上皮细胞和相应表面积才能“治愈”ESRD患者。为了解决这一问题，还需要更多研究。

为缓解肾移植供体较少的窘境，异种移植也是一种未来选择，具体可见“猪肾移植论文发布，异种移植道路曲折，但前途光明！”一文。

综上所述，随着基础医学与其他学科的交融、合作，KRT或有较大变革。从便携式、穿戴式的人工透析机，到植入体内的人工肾和异种移植，未来ESRD患者可能会更多地参与社会生活、工作，享受精彩人生。

参考文献：

1. Groth T, Stegmayr BG, Ash SR, et al. Wearable and implantable artificial kidney devices for end-stage kidney disease treatment-Current status and review. Artif Organs. 2022 Sep 21.