HEMA视点｜薛宏伟教授：勇于争先，BPEL联合GB/RB方案治疗R/R MZL的国内新探索

边缘区淋巴瘤（MZL）是一种常见的B细胞淋巴瘤，近年来发病率有逐年增高趋势[1]。相对于侵袭性淋巴瘤，MZL属于惰性淋巴瘤的一种，对一线治疗具有很好的反应，但自然病程表现为连续复发模式，给患者及其家庭造成巨大的经济负担，因此亟需具有更深度缓解的有效治疗方案。

近期，青岛大学附属医院牵头了一项在R/R MZL人群开展的多中心临床研究，医脉通诚邀青岛大学附属医院薛宏伟教授结合多年临床和研究经验，分享MZL临床治疗进展及此次临床研究情况。

医脉通：MZL是相对惰性、病程连续复发的疾病，可以请您谈谈目前MZL的临床治疗策略及挑战吗？

薛宏伟教授：MZL包括黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤、淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）和脾边缘区淋巴瘤（SMZL）。随着人口老龄化，MZL发病率逐年提高。

局限期MZL，特别是原发于胃的患者，可考虑抗幽门螺旋杆菌（Hp）治疗。但合并t（11，18）的患者，抗Hp治疗效果差，如治疗失败或疗效欠佳，可进一步放疗。2010年Cancer发表的一篇文章^[2]表明早期局限性MALT淋巴瘤患者放疗后10年无复发率（RFR）为76%，无病生存（DFS）率为68%，总生存（OS）率为87%。NMZL首选放疗，对于不适合放疗的患者及SMZL可考虑行抗CD20单抗靶向治疗。

进展期MZL预后差，特别是2年内病情复发或进展的POD24患者中位OS仅3-5年。广泛期MZL若没有疾病快速进展或临床症状，可考虑观察，若有治疗指征予以抗CD20单抗联合化疗治疗。

近年来，我国MZL诊治有所进展，中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南2022版新增奥妥珠单抗联合苯达莫司汀作为MZL患者二线治疗的I级专家推荐^[1]。

医脉通：您此次牵头的临床研究是以BPEL方案诱导治疗，GB/RB方案巩固治疗复发/难治（R/R）MZL，这是非常创新的治疗方案，您是怎么考虑并进行设计的？

*BPEL：泽布替尼联合强的松、依托泊苷和来那度胺；GB/RB：奥妥珠单抗、苯达莫司汀/利妥昔单抗、苯达莫司汀

薛宏伟教授：MZL对于一线治疗反应良好，但自然病程表现为连续复发模式，缓解质量随复发次数增加而逐渐下降，缓解时间逐次缩短。因此MZL患者亟需具有可达到更深程度缓解的、副反应少的治疗方案，以进一步提高缓解质量、减少复发次数、延长缓解时间、减轻治疗副反应。无化疗（Chemo-free）或降低化疗强度是目前的热门探索方向，如：BCR信号通路抑制剂、PI3K抑制剂、BTK抑制剂等靶向药物。

我团队根据大量国内外临床研究、指南^[1-8]，并且考虑国内药物可及性、给药方式便利性、药物之间相互协同作用以及患者化疗耐受性等综合因素，秉承有效、方便、安全、化疗不可缺的指导原则，采用小剂量非化疗药物与小剂量化疗药物联合诱导加新型靶向药物序贯治疗的思路设计方案，发挥药物协同作用，减少维持药物难以停药的顾虑。

研究选取BTK抑制剂泽布替尼、免疫调节剂（IMIDS）来那度胺、细胞毒药物依托泊苷和糖皮质激素强的松进行四个周期口服诱导治疗，抗CD20单抗奥妥珠单抗或利妥昔单抗联合苯达莫司汀进行四个周期巩固治疗。该方案的设计源于以下思考：

诱导治疗：BTK抑制剂在R/R MZL患者中表现出高反应率^[3]，客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）分别高达68.2%和25.8%，15个月的无进展生存（PFS）率为82.5%。IMIDS来那度胺相关的AUGMENT研究^[4]结果显示R2和利妥昔单抗（R）单药在MZL治疗中的ORR分别为65%和44%，CR分别为29%和13%。MAGNIFY临床研究^[5]同样显示R2在MZL中有良好疗效。且预试验结果显示，四药联合后药物副反应小，有效率高。

巩固治疗：在既往MZL一线治疗中，R-CHOP/R-CVP方案使用较多，GB/RB方案使用较少，主要因为苯达莫司汀在中国获批时间短导致临床应用少。结合抗CD20单抗临床有效性，临床研究选择GB/RB方案作为后续序贯治疗。抗CD20单抗奥妥珠单抗与利妥昔单抗作用靶点略有不同，奥妥珠单抗具有更好的ADCC和CDC作用，有望克服耐药。在GADOLIN研究中^[6]，MZL一线治疗后特别是利妥昔单抗治疗失败的患者，分别接受奥妥珠单抗联合苯达莫司汀（GB组）治疗与苯达莫司汀单药治疗（B组）。结果显示，GB组较B组总生存期有显著改善（88.3个月vs 65.6个月），GB方案可降低43%疾病进展或死亡风险，同时说明奥妥珠单抗对于利妥昔单抗治疗失败后的MZL患者，仍具有一定的抗肿瘤效果，显示出GB方案具有较好的协同性。根据目前治疗现状及既往研究数据，此次研究方案对于R/R MZL患者来说具有综合获益的可能。

*R2：来那度胺、利妥昔单抗；R-CHOP：利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、强的松；R-CVP：利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、强的松。

医脉通：您是否可以简单介绍一下目前患者的入组情况和研究具体情况？

薛宏伟教授：此研究是我院牵头、国内多中心协作的临床研究，严格根据入排标准筛选入组患者，预计纳入研究的病例数为60例。

入组患者接受BPEL方案诱导治疗2-4个周期，予以泽布替尼160mg bid，强的松100mg d1-5，依托泊苷100mg d1-5，来那度胺10mg d1-40，21天为1个周期。2个周期后评估，若患者达到CR，直接予以GB/RB方案巩固治疗，若患者仅达到部分缓解（PR）或疾病稳定（SD），予以完成4个周期诱导治疗。若4个周期诱导治疗结束，患者达到CR或PR予以行4个周期GB/RB方案巩固治疗，若为疾病进展（PD）或SD，予以出组参加其他临床研究。巩固治疗中苯达莫司汀在小于65岁的患者中为90mg/m² d1-2，大于65岁的患者减量至70mg/m² d1-2，抗CD20单抗375mg/m² d1。完成4个周期巩固治疗后进行终末疗效评估及随访。这项研究主要目标是CR，次要目标是PFS和OS。

医脉通：国内外目前开展MZL相关临床研究并不多，您在淋巴瘤领域已深耕多年，能否请您结合多年的临床经验，谈谈此次研究对MZL和其他惰性淋巴瘤领域有何影响？

薛宏伟教授：本临床研究期望在前期口服药物诱导阶段通过多药联合的协同作用，在药物毒性不增加的条件下，实现快速疾病控制，再通过自体造血干细胞移植、CAR-T或免疫化疗进行巩固治疗，从而实现R/R MZL患者的深度缓解、延长缓解时间甚至是治愈该疾病。

既往BPEL方案在套细胞淋巴瘤（MCL）治疗和慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的临床应用中已取得显著疗效。我科应用BPEL方案治疗的MZL患者已有约20例，同样疗效显著，BPEL方案可以实现快速缓解，有效率与BTK抑制剂和利妥昔单抗联合，或BTK抑制剂和其他药物联合相比显著提高。既往临床治疗数据提示MZL治疗中抗CD20单抗必不可少，若应用利妥昔单抗的条件下疾病进展，可考虑更换奥妥珠单抗克服耐药。GB/RB方案巩固治疗可以使BTK抑制剂顺利停药，且能维持长时间PFS。

此研究希望在现有治疗指南指导下和目前药物可及性的情况下，将奥妥珠单抗、BTK抑制剂、IMIDS等药物联合追求疗效更好的治疗方案。如果各位同道有意向参与这项研究，可联系王亚文（18661801601）和宋伟（18661801602）咨询入组等相关事宜。

小结

薛宏伟教授团队的临床研究以BPEL方案诱导治疗，GB/RB方案巩固治疗给临床MZL低剂量化疗治疗提供了新方向，期待更多MZL患者可以从低化疗强度方案中获益，MZL诊治早日迈向Chemo-free时代。

为求进一步推动淋巴瘤诊治进展，山东省抗癌协会淋巴瘤分会于2022年10月22日举办淋巴瘤“名院论道”辩论赛，邀请国内顶尖医院的优秀临床医生，通过辩论的形式激发临床医生对临床热点问题有更全面的认识，以下是精彩内容。

薛宏伟 教授

青岛大学附属医院淋巴瘤科主任

山东省抗癌协会淋巴瘤分会主任委员

中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员

中华医学会肿瘤分会肿瘤转化学组委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员

中国临床肿瘤协会淋巴瘤委员会常委委员

中国老年学会淋巴肿瘤委员会常务委员    

中国医药教育协会淋巴瘤委员会常务委员

中国医疗保健国际交流促会肿瘤分会委员

参考文献：

1. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南2022[M]. 北京:人民卫生出版社, 2022.

2.Goda JS, Gospodarowicz M, Pintilie M, et al. Long-term outcome in localized extranodal mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas treated with radiotherapy. Cancer. 2010;116(16):3815-3824.

3.Opat S, Tedeschi A, Linton K, et al. The MAGNOLIA trial: zanubrutinib, a next-generation Bruton Tyrosine Kinase inhibitor, demonstrates safety and efficacy in relapsed/refractory marginal zone lymphoma. Clin Cancer Res. 2021;27(23):6323-6332.

4.John P. Leonard, Marek Trněný, Koji Izutsu,et al.2018 ASH meeting，abstract 445.

5.Lansigan F, Andorsky DJ, Coleman M, et al. IBCL-081 MAGNIFY Phase 3b Study of Lenalidomide + Rituximab (R2) Followed by Maintenance in Relapsed/Refractory Indolent Non-HodgkinLymphoma: Complete Induction Phase Analysis. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2022;22 Suppl 2:S384. 

6.Grunenberg A, Kaiser LM, Woelfle S, et al. Phase II trial evaluating the efficacy and safety of the anti-CD20 monoclonal antibody obinutuzumab in patients with marginal zone lymphoma. Future Oncol. 2020;16(13):817-825.

7. J.P. Sharman, et al. 2021 ICML. Supplement Abstract No.63.

8.中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟. 苯达莫司汀治疗淋巴瘤中国专家共识（2020年版）[J].白血病·淋巴瘤,2020,29(01):1-5.