实用干货：「甲状腺眼病」的药物治疗，一文通

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甲状腺相关性眼病（TAO）是以眼球后及眶周眼组织的浸润性病变为特征的器官特异自身免疫性疾病，是甲状腺疾病最常见的甲状腺外表现之一。TAO多见于Graves病（GD）患者，又被称为Graves眼病（GO），也可见于少数桥本甲状腺炎患者和甲状腺功能正常者。本文汇总了「甲状腺眼病」的药物治疗方案，以飨读者。

甲状腺相关眼病的治疗原则

甲状腺相关眼病（TAO）的治疗方法包括药物治疗、眼眶放射治疗和手术治疗，其中药物治疗主要包括糖皮质激素、生物制剂和传统免疫抑制剂等治疗，同时需要全程控制危险因素，维持甲状腺功能稳定，并进行眼部对症支持治疗。选择治疗方法应综合考虑 TAO的病程和病情（分期和分级）、治疗效果、治疗的安全性和费用、药物可及性和患者意愿等因素（图1）。

TAO的药物治疗包括糖皮质激素、IGF‑1R抗体等生物制剂和吗替麦考酚酯等传统免疫抑制剂等，主要用于治疗活动期TAO。

注：CAS，示临床活动性评分；QOL，生活质量评分

图1 甲状腺相关眼病（TAO）的治疗流程

TAO的药物治疗之「糖皮质激素」

➤糖皮质激素机制：糖皮质激素具有强大的抗炎和免疫抑制作用，能够减轻眼睑、泪腺等眼眶周围组织炎性反应，改善眼外肌水肿等症状。

➤注意事项：治疗开始前，应进行血液和尿液常规检查，行心电图、胸部X线或CT检查，掌握凝血功能、肝肾功能、血糖水平、血电解质水平、病毒性肝炎标志物及其载量、自身免疫性肝病等相关抗体滴度、眼压、骨密度等情况。

严重肝功能不全、严重心血管疾病、精神疾病、活动性消化道溃疡、活动性肺结核以及未控制的感染，是静脉滴注糖皮质激素治疗的绝对禁忌证；糖尿病、高血压等相对禁忌证应在治疗开始前得到较好控制。部分TAO患者可能合并角膜病变，应结合临床表现进行病原学检查，若发现真菌感染则禁用糖皮质激素。

1.糖皮质激素静脉冲击治疗

➤适应证：对于中重度和极重度活动期TAO，糖皮质激素静脉冲击治疗是一线治疗方法。

➤方案：

（1）对于中重度活动期TAO，推荐进行甲泼尼龙静脉冲击治疗。

①累积剂量4.5 g（12周）方案：甲基泼尼松龙0.5 g静脉滴注，每周1次，共6周，继而甲泼尼龙0.25g静脉滴注，每周1次，共6周。

②累积剂量7.5 g（12周）方案：用于治疗伴有严重眼部软组织病变、严重眼球突出或复视的病情复杂的中重度活动期TAO，甲泼尼龙0.75 g静脉滴注，每周1次，共6周，继而甲泼尼龙0.5g静脉滴注，每周1次，共6周。若甲泼尼龙静脉冲击治疗第6周评估无疗效甚至病情加重，或12周疗程结束后4周仍处于中重度活动期，应启用二线治疗。

（2）对于DON的极重度活动期TAO，推荐甲泼尼龙0.5~1.0 g静脉滴注，每天或隔天1次，每周3次，共2周，1~2周后评估是否继续糖皮质激素静脉冲击治疗或需要紧急行手术治疗。

（3）在以上方案基础上，根据患者个体化需求，也可选择其他治疗方案，剂量越高短期效果越好，但不良反应也越 大，推荐同一疗程的累积剂量不超过8.0 g。若病情需要第2个疗程，建议至少间隔4周。

➤有效性：70%~80%患者接受糖皮质激素静脉冲击治疗后眼部症状改善。与口服糖皮质激素相比，糖皮质激素静脉冲击治疗的有效性显著提高。

➤不良反应：1%~10%患者可出现急性肝损伤、血压升高、血糖水平升高、电解质紊乱（如低钾血症）、消化道溃疡和出血、骨质疏松、股骨头坏死、精神异常或感染等。静脉滴注甲泼尼龙引起的肝损伤表现为无症状血清肝酶水平升高，罕见肝功能衰竭。罕见的致死病例见于总用药剂量在8.5g以上者。因此，糖皮质激素静脉冲击治疗应严格把握单次和累积剂量。

2.糖皮质激素口服治疗

➤适应证：用于眼眶放射治疗或其他传统免疫抑制剂的联合治疗，是中重度活动期TAO二线治疗方法。

➤方案：泼尼松或泼尼松龙起始剂量为每千克体重1 mg/d或60mg/d，1周后逐渐减量，每周减5~10mg，4~6个月后停药。

➤有效性：单纯口服糖皮质激素的疗效低于静脉滴注，联合眼眶放射治疗或其他免疫抑制治疗，可 提高临床效果，减少不良反应。

➤不良反应及预防：全身应用糖皮质激素可引起不良反应，程度与用药剂量和用药时间相关。长期糖皮质激素口服治疗的不良反应发生率大于静脉冲击治疗，包括药源性库欣综合征（如向心性肥胖、满月脸、痤疮和多毛等）、类固醇性糖尿病（或糖尿病病情加重）、骨质疏松、自发性骨折或骨坏死（如股骨头无菌性坏死）、女性月经紊乱、男性阳萎等，诱发或加重感染、胃十二指肠溃疡、高血压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、血栓形成，发生血脂异常症、肌无力、肌肉萎缩、激素性青光眼、激素性白内障。

➤使用糖皮质激素时可酌情采取以下措施：低钠高钾高蛋白饮食；补充钙剂和维生素D；加服胃肠黏膜保护药物，预防消化道溃疡及出血；若合并感染，应同时应用抗生素，以防止感染扩散和加重；监测血压和血糖水平，应用或调整降压和降糖药物。糖皮质激素可提高中枢神经系统兴奋性，表现为欣快、激动、焦躁、失眠，极少数患者会出现抑郁，大剂量糖皮质激素治疗期间一旦出现精神症状，应及时停药，同时使用镇静药物，并加强心理疏导和监护。

3.局部糖皮质激素注射治疗

➤适应证：适用于不能耐受全身糖皮质激素治疗，并以眼睑症状或单条眼外肌增粗为主要表现的早期活动期TAO。对于眶压增高或多条眼外肌增粗的中重度或极重度TAO，应谨慎使用。

➤方案：对于眼睑症状明显的TAO，在眼睑局部注射糖皮质激素。对于单条眼外肌增粗的TAO，在增粗眼外肌相应的眼眶象限局部注射糖皮质激素。可选择的药物有曲安奈德，20~40 mg局部注射，每间隔3~4周1次，注射3次或治疗效果稳定后停药。

➤有效性：眶内注射可改善眼外肌增粗、复视等症状。眼睑注射可改善眼睑肿胀、上睑退缩等症状。

➤不良反应：局部注射可能出现局部皮下组织萎缩、局部药物沉积等不良反应。其中，眶内注射还可能出现眼球破裂、动脉阻塞、视网膜毒性作用、眼压增高等不良反应，应慎重使用。

TAO的药物治疗之「生物制剂」

生物制剂是新兴的TAO治疗方法，国际多项多中心随机对照试验结果证实，替妥木单克隆抗体、利妥昔单克隆抗体（RTX）和托珠单克隆抗体等靶向药物治疗TAO有效，可作为中重度活动期TAO的二线治疗方法。

1.IGF‑1R抗体（替妥木单克隆抗体）

➤机制：替妥木单克隆抗体是IGF‑1R的单克隆抗体。IGF‑1R协同TSHR调节OF功能，使OF向脂肪细胞分化并分泌透明质酸，在TAO发生和发展中发挥重要作用。

➤方案：推荐静脉滴注，初始剂量每千克体重10 mg，维持剂量每千克体重20 mg，每3周滴注1次，共8次。

➤有效性：可显著降低中重度活动期TAO的眼球突出度和CAS，改善复视症状，提高生活质量评分。

➤不良反应：少见肌肉痉挛、胃肠道反应（如恶心、腹泻和腹痛）、脱发、疲劳、听力障碍、血糖水平升高等不良反应。潜在不良反应包括输液相关反应、头痛、皮肤干燥、可逆性嗅觉障碍、生长迟缓和发育异常。因此，青春期前的儿童和妊娠期妇女慎用，甲状腺危象患者禁用。

2.CD20抗体（RTX）

➤机制：RTX是抗B细胞表面CD20的单克隆抗体，通过耗竭B细胞、阻断抗原呈递、抑制T细胞活化治疗TAO。

➤方案：推荐静脉滴注1000 mg/次，2周后再滴注1次，共2次；或者静脉滴注500 mg/次，共1次。近期研究结果显示，采用静脉滴注100 mg/次、共1次的小剂量方案，也可达到同样的治疗效果，该结论尚需大样本研究证实。

➤有效性：上述不同剂量RTX均可降低中重度活动期TAO的CAS，改善眼球运动，提高生活质量评分，降低复发率，尤其对于病程较短的TAO效果更好。

➤不良反应：严重者可能出现过敏反应和细胞因子释放综合征等，可导致一过性眼眶水肿和视力下降，因此应联合使用非甾体抗炎药物和抗组织胺类药物，并避免用于DON或有潜在DON可能的TAO。其他不良反应包括易发感染、胃肠道反应及与输液相关的皮疹等。

3.IL‑6受体抗体（托珠单克隆抗体）

➤机制：托珠单克隆抗体是IL‑6受体的单克隆抗体。IL‑6可激活T细胞和B细胞并产生TSHR刺激性免疫球蛋白，也可直接作用于眼眶前脂肪细胞以促进脂肪增生。托珠单克隆抗体可降低记忆性B细胞和免疫球蛋白水平，治疗TAO。

➤方案：推荐静脉滴注每千克体重8 mg，每月1次，共使用4~6个月。也可采用皮下注射方式给药，每次162mg，每周1次，共使用4~6个月。

➤有效性：可降低中重度活动期 TAO，尤其出现 糖皮质激素疗效不佳或不耐受TAO的眼球突出度，改善眼球运动和CAS，提高生活质量评分。

➤不良反应：少见高胆固醇血症、中性粒细胞减 少、白细胞减少、头痛、感染、过敏反应、困倦及肝酶 水平升高等。

TAO的药物治疗之「传统免疫抑制剂」

TAO常用的传统免疫抑制剂包括吗替麦考酚酯、环孢素、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤等。

1.吗替麦考酚酯或吗替麦考酚酸钠

➤机制：可抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的活性，从而抑制T细胞、B细胞增殖。也可抑制成纤维细胞增殖和功能。

➤方案：可与糖皮质激素静脉冲击治疗联合使用。采用甲泼尼龙静脉冲击治疗累积剂量4.5g（12周）方案联合吗替麦考酚酯1 g/d口服（24周）方案，或吗替麦考酚酸钠0.72 g/d口服（24周）方案。

➤有效性：口服吗替麦考酚酯（或吗替麦考酚酸钠）联合糖皮质激素静脉冲击治疗与单纯糖皮质激素静脉冲击治疗比较，前者有效性更高，用于合并严重眼部软组织病变、严重眼球突出或复视的病情复杂TAO，可降低中重度活动期 TAO的CAS，改善眼睑肿胀、眼痛等症状，提高生活质量评分。

➤不良反应：少见胃肠道反应、条件致病菌感染、 骨髓抑制、生殖毒性等。与糖皮质激素联合应用的 肝损伤和感染风险不高于单纯应用糖皮质激素。

2.环孢素

➤机制：通过抑制钙调磷酸酶降低IL‑2分泌，抑制T淋巴细胞增殖。

➤方案：口服糖皮质激素联合环孢素，初始剂量为每千克体重5.0~7.5 mg/d，后逐渐减量，可根据治疗效果决定用药持续时间，并可在口服糖皮质激素停药后继续使用环孢素。

➤有效性：环孢素联合口服糖皮质激素可改善中重度活动期TAO的眼球突出和复视症状，降低CAS，并降低糖皮质激素停用后的疾病复发率。 眼局部使用环孢素可改善干眼症状。

➤不良反应：少见肾毒性、肝毒性、牙龈增生和出血、胃肠道反应、多毛、高血压、心律失常、感染、过敏反应、意识障碍等。

3.甲氨蝶呤

➤机制：属于抗叶酸类抗代谢药，通过干扰增殖细胞合成DNA，发挥免疫抑制作用。

➤方案：糖皮质激素静脉滴注联合口服甲氨喋呤，每周5~15 mg，同时注意补充叶酸，疗程为3~6个月。

➤有效性：糖皮质激素静脉滴注用于治疗中重度活动期TAO时，联合使用甲氨蝶呤可减少糖皮质激素用量。对于糖皮质激素不敏感的中重度TAO，单纯甲氨蝶呤治疗可降低CAS，改善眼球运动。

➤不良反应：少见胃肠道反应、肝毒性、口腔炎、红斑性皮疹、脱发、瘙痒、骨髓抑制及头晕等。

4.硫唑嘌呤

➤机制：属于抗增殖药物，通过多种途径抑制核酸生物合成，抑制参与免疫反应的细胞增殖。

➤方案：口服糖皮质激素联合硫唑嘌呤100~200 mg/d（体重<50kg：100mg/d；体重50～79kg：150mg/d；体重≥80kg：200mg/d），疗程为48周。

➤有效性：硫唑嘌呤联合口服糖皮质激素可改善中重度活动期TAO的复视症状、眼球运动，缓解眼球突出、眼睑退缩。

➤不良反应：少见胃肠道反应、感染、骨髓抑制、过敏反应、可逆性间质性肺炎、关节痛、脱发等。

参考资料：中华医学会眼科学分会眼整形眼眶病学组, 中华医学会内分泌学分会甲状腺学组.中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南（2022年）[J].中华眼科杂志, 2022, 58(9): 646-668. DOI: 10.3760/cma.j. cn112142-20220421-00201.