低剂量喹硫平超说明书用药，是否影响代谢指标？

医脉通导读

本项全国性注册队列研究显示，总体而言，低剂量（25-50mg）喹硫平治疗与空腹甘油三酯水平升高及高密度脂蛋白水平下降显著相关；用药前指标正常者的糖化血红蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白水平在用药后显著升高。

除空腹甘油三酯外，喹硫平对其他四个指标的不利影响似乎均存在剂量依赖性。

低剂量喹硫平同样会影响代谢指标，尤其是用药前指标正常的患者。临床如果确需超说明书使用低剂量喹硫平，以治疗其他药物疗效欠佳的顽固性失眠等棘手状况，应充分权衡利弊，并完善必要的监测。

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喹硫平于1997年获美国FDA批准上市，临床应用十分广泛，目前不仅拥有精神分裂症、双相障碍、抑郁症适应证，还经常被超说明书用药治疗失眠及焦虑等，帮助无数患者减轻了痛苦。

与其他大部分第二代抗精神病药相似，喹硫平治疗与代谢指标异常相关，而后者则是一系列躯体不良转归的前奏。然而，喹硫平在随机对照研究中的剂量通常较大（150-800mg/d），用药时长较短，不能充分反映真实世界中的用药情况。尤其是考虑到喹硫平超说明书用药（如，治疗失眠）时的剂量通常较低，低剂量喹硫平对代谢指标的影响值得进一步探讨，以指导利弊权衡。

研究简介

为评估低剂量喹硫平对糖化血红蛋白（HbA1c）、甘油三酯及胆固醇水平的影响，南丹麦大学Mikkel Højlund基于丹麦全国性数据开展了一项大规模队列研究。该研究10月25日在线发表于Acta Psychiatr Scand.（影响因子 7.734）。

研究纳入了2008-2018年间新使用小规格喹硫平（25-50mg/片，很可能用于超说明书治疗失眠及焦虑），并在用药之前及之后365天内拥有HbA1c、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）或空腹甘油三酯（fTG）的患者，使用混合效应线性回归模型评估了上述指标在喹硫平治疗后的变化，使用逆概率加权法控制选择偏倚，并开展了一系列敏感性及亚组分析。

具体入排标准、研究设计、统计学分析方法详见原始文献，见文末文献索引（开源）。

研究结果

符合入组条件的106,711名低剂量喹硫平新使用者（中位年龄45岁，女性55%）中，绝大部分患者没有完整的治疗前后代谢指标数据，尤其是缺乏治疗前的数据。其中，有完整fTG数据的患者仅有1.2%；有完整TC数据的患者占比最高，也仅有9.3%。

糖化血红蛋白

总体而言，低剂量喹硫平治疗与HbA1c水平无显著相关性（n=9,420, β=0.999; 95%CI=0.997-1.002），对男性及女性患者的影响也无显著差异。

然而，相比于使用喹硫平前已处于糖尿病前期或罹患糖尿病的患者，用药前HbA1c水平正常者的HbA1c升高幅度显著更大（β=1.006 vs. β=0.999/0.971; p<0.001）。相比于基线用药时间＜40岁及≥65岁的患者，40-64岁患者的HbA1c升高幅度显著更大（β=1.006 vs. β=0.983-0.998; p<0.001）。其中，β=1.006可解读为“HbA1c中位水平升高0.6%”。

此外，喹硫平剂量越高，对HbA1c水平的影响也越大，但有限的样本量影响了统计学效力。

甘油三酯及胆固醇

总体而言，低剂量喹硫平治疗与TC（n=9,905; β=0.993; 95%CI=0.989-0.996）、 LDL-C（n=9,220; β=0.984; 95%CI=0.977-0.990）、HDL-C（n=9,524; β=0.982; 95%CI=0.978-0.986）水平下降及fTG（n=1,300; β=1.049; 95%CI=1.027-1.072）水平升高显著相关。

与HbA1c水平情况类似，用药前TC/LDL-C水平正常者升高幅度显著更大。此外，喹硫平剂量越高，对TC（p=0.0071）、LDL-C（p<0.001）、HDL-C（p=0.004）的影响显著更大；针对fTG的数据有限。

结论

本项全国性的注册队列研究显示，总体而言，低剂量（25-50mg）喹硫平与fTG升高及HDL-C下降显著相关，而用药前指标正常者的HbA1c、TC、LDL-C水平在用药后显著升高。除fTG外，喹硫平对其他四个指标的不利影响似乎均存在剂量依赖性。

本项研究存在一定的局限性，如同时拥有用药前后代谢指标数据的患者比例很低；如果患者仅有用药后的数据而缺乏用药前数据，那么潜在的选择偏倚可能导致喹硫平对代谢指标的真实影响被低估。然而就目前而言，低剂量喹硫平同样会影响代谢，尤其是用药前指标正常的患者。临床如果确需超说明书使用低剂量喹硫平，以治疗其他药物疗效欠佳的顽固性失眠等棘手状况，应充分权衡利弊，并完善必要的监测。

上述建议对于其他一些抗精神病药可能也适用——低剂量抗精神病药的抗焦虑及助眠疗效主要来自抗组胺效应，而后者可能与代谢紊乱的病理生理学有关。

文献索引：Højlund M, Støvring H, Andersen K, Correll CU, Hallas J. Impact of low-dose quetiapine-use on glycosylated haemoglobin, triglyceride and cholesterol levels. Acta Psychiatr Scand. 2022 Oct 25. doi: 10.1111/acps.13515. Epub ahead of print. PMID: 36281759.