2022 AWE | 刘雨桃教授解读、陆舜教授点评：立足5年OS看未来免疫治疗方向

编辑：小园

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AWE会议是由中国学者创办的国内肺癌领域的高规格学术盛会，在2022年10月22日线上举办的AWE会议上，中国医学科学院肿瘤医院刘雨桃教授分享了今年肺癌免疫治疗领域的相关研究进展，并邀请上海交通大学附属胸科医院陆舜教授进行了大咖点评。

刘雨桃教授：立足5年OS看未来免疫治疗的方向

5年生存率是抗肿瘤疗效评价的重要节点

经过发展，免疫治疗目前已成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域必不可少的标准治疗（标杆）方案。随着带瘤生存、慢病化理念的提出、5年生存的提高已成为晚期NSCLC治疗的目标。根据《“健康中国2030”规划纲要》，到2030年我国癌症5年生存率要提高15%。

免疫治疗能为患者带来长期生存，是抗肿瘤治疗的最终目的。刘雨桃教授首先以帕博利珠单抗为例，介绍了免疫治疗在肺癌领域的发展历程。

免疫标杆，生存希望

基于KEYNOTE-001和KEYNOTE-010的初步探索，KEYNOTE-024研究纳入PD-L1高表达（PD-L1 TPS≥1≥50%）患者，免疫治疗疗效挑战了标准化疗方案。PD-L1≥50% NSCLC患者的5年总生存（OS）率达到31.9%（化疗组为16.3%，交叉率为66%）。

研究者进一步开展了KEYNOTE-042研究，希望将免疫治疗获益人群扩展到PD-L1 TPS≥1%人群。结果显示，帕博利珠单抗单药治疗PD-L1表达阳性患者的5年OS率达16.6%。以上两项研究确立了免疫治疗对比化疗在PD-L1表达或高表达人群中的生存优势。

KEYNOTE-189研究和KEYNOTE -407研究分别进一步探索了帕博利珠单抗+化疗在晚期非鳞状和鳞状NSCLC的疗效。今年ESMO大会上，KEYNOTE-189的5年随访结果显示，帕博利珠单抗+化疗对比安慰剂+化疗组的5年OS率分别为19.4%和11.3%，完成35个周期（两年）帕博利珠单抗治疗的57例患者的3年OS率为71.9%。

同样，KEYNOTE -407研究5年随访结果显示，帕博利珠单抗+化疗对比安慰剂+化疗组的5年OS率分别为18.4%和9.7%，完成35个周期帕博利珠单抗治疗55例患者的3年OS率为69.5%。这项研究分别证实，帕博利珠单抗联合化疗可为非鳞癌和鳞癌患者带来持久缓解和长期OS获益。

此外，对于其他免疫疗法，今年ASCO大会上，CheckMate 227 Part1 5年数据更新，结果显示，无论PD-L1表达和组织学状态，纳武利尤单抗+伊匹木单抗对比其他方案均提高了5年OS率。在PD-L1≥1%亚组中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗 vs 纳武利尤单抗 vs 化疗的5年OS率分别为24% vs 17% vs 14%。在PD-L1＜1%亚组中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗 vs 纳武利尤单抗+化疗 vs 化疗的5年OS率分别为19% vs 10% vs 7%。此外，还有其他免疫单药、或联合方案也取得了较好的结果，期待更多长生存数据的公布。

放眼未来，道阻且长

刘雨桃教授指出，虽然免疫治疗已取得了诸多进展，但仍然存在很多未解之谜，需要进一步在相关领域继续探索。正如在今年ESMO大会上公布的IPSOS研究，探索了阿替利珠单抗对比化疗治疗不适合含铂化疗方案的NSCLC的疗效。该研究主要纳入ECOG PS评分较差（≥2）或年龄≥70岁伴有合并症等不适合一线含铂治疗患者，且允许经过治疗无症状脑转移患者入组。中位随访41个月结果显示，阿替利珠单抗对比化疗可明显提高患者中位OS（10.3个月 vs 9.3个月，HR=0.78）。

另外，对于一线治疗接受免疫治疗耐药后的患者，后续缺乏最佳治疗方案。今年ESMO大会上EMPOWER-Lung1研究公布了cemiplimab治疗进展后加入化疗继续治疗的3年随访结果，ITT人群中，cemiplimab组和化疗组的中位OS分别为23.4个月和13.7个月（HR=0.63）。64例免疫治疗进展后加入化疗继续治疗，实现了有意义且持续的客观缓解率（ORR）和OS获益。

免疫新联合：PD-1/PD-L1单抗联合其他靶点药物

刘雨桃教授指出，未来方向是针对不同靶点机制联合的探索，在原有治疗基础上，加入相关新型靶点药物，有望进一步提高免疫治疗耐药和延缓耐药。今年在WCLC大会上公布了一项帕博利珠单抗+itacitinib用于晚期NSCLC一线治疗的研究。Itacitinib或可通过JAK1抑制剂调控干扰素信号通路而助于防止PD-1单抗的耐药。结果显示，12周ORR达到62%，中位无进展生存期（PFS）为23.4个月。

刘雨桃教授指出，靶向TIGIT抑制剂早期有相关研究结果并不理想，但并不能阻止研究者继续对这一有潜力的靶点的进一步探索。包括目前正在开展的III期KeyVibe-008、KeyVibe-007、KeyVibe-003研究。目前免疫联合TIGIT抑制剂在初治人群和二线治疗人群，以及NSCLC和小细胞肺癌领域都开展着广泛的临床研究，期待这种联合模式未来给我们带来更多惊喜。

此外，针对备受关注的LAG-3靶点也开展了相关研究，包括KEYNOTE-495研究（基于生物标志物的分层，探索帕博利珠单抗+favezelimab/仑伐替尼/Quavonlimab在未接受系统治疗晚期NSCLC中的有效性）。初步结果显示，联合治疗在T细胞基因表达谱和TMB同样高表达患者中显示出更好的疗效。刘雨桃教授指出，该研究为进一步的临床研究提供了方向，多组学联合疗效评估是未来的研究领域，而将越来越多生物标志物联合以预测最佳缓解是需要考虑的问题之一，多种标志物的组合是否会限制免疫治疗获益人群也需要进一步研究。

此外，针对可溶性蛋白LAG-3的TACTI-002研究（一线治疗NSCLC）也正在探索，初步结果显示，ORR为38.6%，PD-L1高表达人群ORR为52.6%，结果提示了PD-L1高表达人群的疗效更优，提示我们在这种联合模式中，按PD-L1表达水平分层的疗效需进一步研究和关注。此外，LAG-3单抗Favezelimab正在各个瘤种中开展相应的临床研究。

在免疫治疗耐药领域，今年ESMO大会上公布的Lung MAP S1800A探索了帕博利珠单抗+雷莫芦单抗治疗前线ICI耐药晚期NSCLC的疗效。我们惊喜地发现，主要终点OS从11.6个月（标准治疗对照组）提高到14.5个月（试验组）（HR=0.69）。这也是免疫耐药后新型治疗模式的探索。

刘雨桃教授最后指出，立足当下，放眼未来，临床实践和临床研究均应以患者获益为首要目标，最终患者获益的改善是评价的金标准，也是临床医生追求的最高目标之一。对于药物研发，也是从I期到II期再到III期，稳扎稳打，逐步确认药物在目标人群的疗效和安全性。无论对于免疫治疗还是其他疗法，都希望能为患者带来总生存获益。

大咖点评——陆舜教授：免疫治疗使5年生存极大改善，晚期NSCLC有望成为“慢性疾病”

5年生存率历来是所有抗肿瘤治疗中一个非常重要的概念，5年以后如果不复发，这部分患者可能可以达到临床治愈。在早期肺癌和局部晚期肺癌中，我们经常提到5年生存的概念。

近年来，由于免疫治疗突飞猛进的发展，我们可以看到，有部分患者使用免疫治疗2年后停药之后，一直随访到5年时也没有任何复发迹象。这就提出一个挑战：对于转移性肺癌是否有临床治愈的可能，因此，讨论5年生存率是近年来所有免疫疗法临床试验中非常重要的时间节点。

最早报道5年生存率的是KEYNOTE-024研究：PD-L1高表达晚期的5年OS率为31.9%，这非常令人振奋，这意味着驱动基因阴性患者中近30%患者存活可超过5年。

今年ESMO大会上，KEYNOTE-189（非鳞状NSCLC）和KEYNOTE-407（鳞状NSCLC）两项重要研究公布了5年随访数据，可以看到，免疫联合化疗组和化疗组的5年OS率分别为19.4%和11.3%，而化疗组中有57%患者交叉接受了免疫单药的治疗，近20%患者可达到5年生存，如果患者在2年治疗期间达到缓解，更容易获得长期的生存。

同样，今年ESMO大会上公布的KEYNOTE-407研究5年随访结果，帕博利珠单抗+化疗和化疗组的5年OS率分别为18.4%和9.7%，同样，化疗组中有很多患者交叉接受了免疫单药的治疗。从两个研究来看，非鳞癌和鳞癌患者的5年OS率可以达到19.4%和18.4%，意味着近20%晚期NSCLC可以达到5年生存。

这两个结果也被大家熟知的CheckMate-227（双免疫联合疗法）所证实，今年ASCO大会上，CheckMate-227中PD-L1≥1%患者的5年OS率达到24%，而D-L1＜1%患者也能达到19%。

总体来看，在免疫治疗时代，免疫+化疗或免疫+免疫都有可能使约20%驱动基因阴性患者达到5年生存。这意味着，NSCLC的预后得到了极大改善，使得NSCLC患者的5年生存得到显著的提高。随着靶向治疗和免疫治疗的进展，我们有理由相信，晚期NSCLC正在成为一种“慢性肿瘤”，这是5年生存给我们的非常重要的启示。在这基础之上，晚期NSCLC的5年生存将会进一步提高，真正意义上使晚期NSCLC成为“慢性疾病”。