Elotuzumab联合卡非佐米、来那度胺和地塞米松治疗新诊断多发性骨髓瘤的安全性和有效性

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与三药方案相比，由单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和皮质类固醇组成的四药方案治疗新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）可提高患者的无进展生存期（PFS）。然而，四药方案的最佳组合以及是否能够在一线治疗中省略自体造血干细胞移植（ASCT），仍然未知。

在这项包括46例NDMM患者的非随机II期研究中，研究者采用二代测序（NGS）MRD适应性设计来研究Elotuzumab（Elo）联合卡非佐米、来那度胺和地塞米松（Elo-KRd）方案（省略ASCT）治疗NDMM患者的安全性和有效性。小编现整理如下。

研究方法

这是一项多中心、单臂、II期研究，纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准需要全身治疗的NDMM患者；（3）无论是否符合ASCT条件。

患者接受12至24个周期的Elo-KRd治疗，治疗周期数基于clonoSEQ NGS检测的MRD结果决定，一个周期28天。在第8周期和第12周期后，用NGS对患者进行连续两次MRD检测，若患者连续两次检测MRD阴性（10^-6或10⁻⁵），则在第12周期后进行ELo-Rd维持治疗，直到疾病进展；若患者从MRD阳性（10⁻⁶）转为MRD阴性（10⁻⁶），则再增加6个周期的ELo-KRd治疗，随后转入ELo-Rd维持治疗，直到疾病进展；若患者连续两次检测MRD阳性（10^-6），则在第12周期后再增加12个周期的ELo-KRd治疗，随后转入Elo-Rd维持治疗直至疾病进展。

Elo：分别于第1和第2周期的第1、8、15、22天，第3周期及之后周期的第1、15天，维持期第1天静脉输注10mg/kg。

卡非佐米：分别于每个周期的第1、8、15天静脉输注，第1周期第1天20mg/m²，随后增至70mg/m²。

来那度胺：分别于每个周期的第1~21天口服25mg。

地塞米松：每周口服40mg（若年龄≥75岁，则为20mg）。

研究主要终点是8个周期Elo-KRd治疗后sCR率和/或MRD阴性率（NGS，10⁻⁵）。次要终点包括安全性、缓解率、MRD状态、PFS和总生存期（OS）。作为探索性分析，使用液相色谱质谱（MS）对外周血样本进行MRD评估。

研究结果

患者特征

2017年7月至2021年2月期间，共46例患者进入治疗阶段，中位年龄62岁。其中，45例（98%）患者在8个周期后的主要终点可评估疗效。中位治疗周期为18个周期（范围：2-38个周期）。

疗效分析

8个周期Elo-KRd治疗后，45例患者中26例（58%；95%CI，42%-73%）达到主要终点，17例（38%）达到sCR，21例（47%）达到≥完全缓解（CR），38例(84%)达到≥非常好的部分缓解（VGPR），39例(87%)达到≥部分缓解（PR），1例（2%）在4个周期后因药物毒性反应提前停药，1例（2%）在第2个周期治疗期间早期死亡。此外，4例患者在第8个周期前出现疾病进展，且均伴有17p缺失和/或1q扩增。

对46例意向治疗（ITT）的患者的最佳缓解率进行分析，26例（57%）达到sCR，32例（70%）达到≥CR，43例（93%）达到≥VGPR，44例（96%）达到≥PR，33例（72%）达到sCR和/或MRD阴性（图1）。按IMWG风险状态分层（1例患者细胞遗传学结果未知），23例标危患者中18例（78%）达到≥CR，22例高危细胞遗传学异常患者中14例（64%）达到≥CR（P=0.34）。

图1 每位患者的缓解深度和持续时间

PFS和OS

中位随访28.7个月（范围：1.4-50.1个月），疾病进展9例，死亡8例，中位PFS和OS未达到。预估3年PFS率和OS率分别为72%和78%（图2）。

第8个周期MRD阴性的患者，预估3年PFS率和OS率分别为92%和100%。标危患者的3年PFS率和3年OS率分别为86%和91%，高危患者的3年PFS率和3年OS率分别为61%和64%（图2）。

图2 患者的PFS和OS分析

安全性和耐受性

3例（7%）患者因不良事件（AEs）而停止治疗，其中1例在第2周期中发生5级AEs（心肌梗死）。

血液学不良事件（3-4级）包括中性粒细胞减少5例（11%)、血小板减少4例（9%）、淋巴细胞减少3例（7%）和贫血1例（2%）。

最常见的非血液学不良事件是乏力（72%，均为1-2级）、腹泻（63%，均为1-2级）、非肺部感染（48%，5例[11%]≥3级）、呼吸困难（44%，1例[2%]≥3级）、上呼吸道感染（41%，均为1-2级）和周围神经病变（41%，均为1-2级）。

发生心脏事件12例（26%），其中≥3级4例（9%）：房颤2例，左心室收缩功能不全1例，5级心肌梗死1例。高血压11例（24%，其中≥3级3例[7%]），血栓栓塞症5例（11%，其中≥3级2例[4%]）。

6例患者（13%）感染SARS-CoV-2，其中一例因严重感染而长期住院，但后来恢复了治疗。

研究结论

综上，Elo-KRd治疗NDMM（省略ASCT）能提高sCR和/或MRD阴性率，且缓解持久。此方法为进一步评估MRD指导的降阶治疗提供了支持，以减少治疗暴露，并维持深度缓解。

参考文献：Derman BA, Kansagra A, Zonder J, et al. Elotuzumab and Weekly Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone in Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma Without Transplant Intent: A Phase 2 Measurable Residual Disease-Adapted Study. JAMA Oncol. Published online July 21, 2022. doi:10.1001/jamaoncol.2022.2424.