新靶点！FGFR抑制剂在肿瘤领域的全球首项随机对照研究结果公布

目前，HER2阴性的晚期胃癌或胃食管交界处癌（GC/GEJC）患者预后普遍较差，寻找新靶点及新的靶向治疗药物是改善这类患者生存的重要突破口。Bemarituzumab是一种重组、无糖基化、人源化的IgG1单克隆抗体，以成纤维细胞生长因子受体2亚型IIb（FGFR2b）为靶点，可与5-FU+LV+奥沙利铂（mFOLFOX6）联合用药治疗FGFR2b过表达型肿瘤。近日，Lancet Oncology（IF：54.433）刊登了一项由南京中医药大学金陵医院秦叔逵教授等学者参与的Ⅱ期随机试验FIGHT研究，试验对bemarituzumab在FGFR2b过表达型GC/GEJC患者中的应用进行了评估，医脉通整理如下。

研究背景

GC是全球第五大常见癌症，同时位居癌症死亡原因的第四位。GC/GEJC的治疗目前已获得长足的发展，但对于HER2阴性GC/GEJC，高达80%～85%的患者中位总生存期（OS）仅12～14个月。在对新靶点的探索过程中，FGFR2靶点是目前众多有希望的选择之一，部分研究表明，FGFR2基因以及FGFR2b的过表达与GC/GEJC患者的不良预后有关。一项Ⅰ期单药研究表明，在28例FGFR2基因扩增和FGFR2b过表达的化疗难治性GC患者中，bemarituzumab可实现18%的客观缓解。基于此，研究者设计了FIGHT试验，以评估bemarituzumab联合mFOLFOX6作为FGFR2b过表达型晚期GC/GEJC患者一线治疗的疗效和安全性。

研究方法

本研究是一项Ⅱ期、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入标准为存在FGFR2基因扩增或FGFR2b过表达的不可切除或转移性GC/GEJC成年患者，患者的ECOG评分需为0或1分、预期寿命至少3个月，且既往未接受任何针对转移性或不可切除疾病的化疗。

所有患者随机（1:1）分配至bemarituzumab组（bemarituzumab 15 mg/kg，q2w，在第1周期的第8天额外进行一次7.5 mg/kg的给药；联合奥沙利铂85 mg/m²+LV 400mg/m²+5-FU 400 mg/m²静推继以2400 mg/m²持续输注46小时）或安慰剂组（安慰剂联合mFOLFOX6方案）接受治疗。研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为OS、客观缓解率（ORR）及安全性等。

研究结果

如图1，2017年11月14日至2020年5月8日，研究共纳入155例患者（bemarituzumab组77例，安慰剂组78例），其中女性44例，男性111例，患者的中位年龄为60.0岁。149例（96%）患者存在FGFR2b过表达，26例（17%）患者存在FGFR2扩增，20例（13%）患者同时存在FGFR2b过表达和FGFR2扩增。

图1 患者的入组情况

PFS分析

如图2A，bemarituzumab组的中位PFS为9.5个月（95%CI 7.3-12.9），安慰剂组的中位PFS为7.4个月，差异无统计学意义（HR=0.68，95%CI 0.44-1.04，P=0.073）。预设的亚组分析显示，对于至少5%的肿瘤细胞存在FGFR2b过表达的患者（n=118），bemarituzumab组和安慰剂组患者的中位PFS分别为10.2个月和7.3个月；对于至少10%的肿瘤细胞存在FGFR2b过表达的患者（n=118），bemarituzumab组和安慰剂组患者的中位PFS分别为14.1个月和7.3个月，如图2B所示。

图2 患者的PFS分析

次要终点分析

如图3A，bemarituzumab组的中位OS未达到，安慰剂组中位OS为12.9个月，差异存在统计学意义（HR=0.58，95%CI 0.35-0.95，P=0.027）。预设的亚组分析显示，这一差异在FGFR2b过表达亚组中随过表达细胞比例的增加而更为显著，如图3B所示。经更长时间的随访后，bemarituzumab组的中位OS为19.2个月，安慰剂组为13.5个月（HR=0.60，95%CI 0.38-0.94）。

图3 患者的OS分析

Bemarituzumab组的ORR为47%（95%CI 35%-59%），安慰剂组的ORR为33%（95%CI 23%-45%）。Bemarituzumab组的中位缓解持续时间（DOR）为12.2个月（95% CI 5.5-15.6），安慰剂组中位DOR为7.1个月（95% CI 4.3-11.7）。

安全性分析显示，bemarituzumab组和安慰剂组的常见≥3级不良事件包括中性粒细胞计数下降（30% vs. 35%）、角膜不良事件（24% vs. 0）、中性粒细胞减少（13% vs.9%）、口腔炎（9% vs.1%）和贫血（8% vs. 13%），bemarituzumab组和安慰剂组分别有32%和36%的患者发生严重治疗不良事件。对于研究者重点关注的任意级别角膜不良事件，bemarituzumab组和安慰剂组的发生率分别为67%和10%。bemarituzumab组发生三例治疗相关死亡，安慰剂组无治疗相关死亡。

研究结论

本试验是全球首个在肿瘤领域探索FGFR抑制剂有效性和安全性的随机对照试验，尽管该研究未达到主要的PFS终点，但OS分析、ORR分析以及预设的亚组分析均提示，bemarituzumab联合mFOLFOX6或可改善HER2阴性FGFR2过表达型GC/GEJC患者的预后，目前FORTITUDE-101和FORTITUDE-102等研究正在评估该药物的进一步应用，期待其成果可以为GC/GEJC患者带来更多的治疗选择。

参考文献：

Zev A Wainberg, Peter C Enzinger, Yoon-Koo Kang, et al.Bemaritumab in patients with FGFR2b-selected gastric or gastro-oeaophageal junction adenocarcinoma(FIGHT):a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 2 study.The Lancet Oncology October 13,2022. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00603-9