刘加军教授：吉瑞替尼在FLT3突变R/R AML患者治疗中的研究进展解读

作者：刘加军，中山大学附属第三医院血液科

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吉瑞替尼（Gilteritinib）是一种口服的、高度特异性的二代I型FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂，能够同时抑制FLT3-ITD和FLT3-TKD突变，III期ADMIRAL试验（NCT02421939）证明了吉瑞替尼单药对比挽救性化疗（SC）可显著延长FLT3突变的复发难治性急性髓系白血病（R/R AML）患者的总生存期（OS；吉瑞替尼组和SC组的中位OS分别为9.3个月和5.6个月，双侧P=0.0013），提高AML患者的生存率。今年，多个杂志陆续发表了关于吉瑞替尼治疗R/R AML的最新数据。

一、吉瑞替尼III期ADMIRAL研究中FLT3突变R/R AML患者的分子图谱

摘要

二代测序（NGS）技术使AML分子特征的深入评估成为可能，Catherine Smith及其同事在Blood Advances杂志上报告了对来自ADMIRAL试验的患者进行基于NGS的基线共突变和治疗前后的突变谱分析，评估突变谱与临床结果的关系；并观察FLT3-ITD等位基因比率和长度对治疗反应和OS的影响，现介绍如下。

研究方法

本篇为ADMIRAL研究事后分析，在335例可评估患者中检测了等位基因比率和基因长度，中位FLT3-ITD长度为51个碱基对（bp），在FLT3-ITD长度>51bp和≤51bp时评估患者结果。

研究结果

除TP53-非整倍体外，其他基因亚组中，吉瑞替尼组HSCT前的CR/CRh率高于SC组（图1A）。在DNMT3A、NPM1/DNMT3A共突变两个基因亚组中，接受吉瑞替尼治疗的患者移植前CR/CRh率远高于接受高强度SC治疗的患者（图1B）。

图1

在NPM1、DNA甲基化/羟甲基化、转录因子、DNMT3A、WT1和DNMT3A/NPM1共突变6个基因亚组中，吉瑞替尼组OS高于SC组（图2A）。在DNMT3A、NPM1、WT1、IDH1/IDH2和NMT3A/NPM1共突变5个基因亚组中，吉瑞替尼组较高强度SC组的OS更长；具有DNMT3A/NPM1共突变患者，吉瑞替尼较高强度化疗的OS获益更显著（15.1个月 vs 5.2个月）（图2B）。

图2

无论FLT3-ITD长度如何，与SC组相比，吉瑞替尼组中位OS有延长的趋势：在FLT3-ITD长度>51bp的患者中，吉瑞替尼组的中位OS为10.4个月，SC组的中位OS为6.0个月（HR=0.480；95% CI：0.311-0.74）；在FLT3-ITD长度≤51bp，吉瑞替尼组的中位OS为8.9个月，SC组的中位OS为6.1个月（HR=0.807；95% CI：0.520-1.250）（图3A）。FLT3-ITD长度>51bp的吉瑞替尼组患者的中位OS最长；与短或长ITD亚组相比，FLT3-ITD存在多个突变似乎对OS无负面影响；吉瑞替尼组FLT3-ITD等位基因的比率高低与OS无相关性（图3B）。

图3

研究结论

（1）接受FLT3抑制剂治疗的AML患者随着时间的推移其突变谱有可能发生改变，并可能影响其长期结局和复发风险。

（2）在除TP53-非整倍体外的其他基因亚组中，与SC相比，吉瑞替尼具有移植前应答率更高且OS更长的趋势。

（3）接受吉瑞替尼治疗的DNMT3A/NPM1共突变患者的预后较好。

（4）吉瑞替尼组的生存结局不受FLT3-ITD等位基因比率、FLT3-ITD长度或FLT3-ITD突变数量的影响。

综上所述，对于FLT3突变的R/R AML患者，治疗过程中发生的分子图谱突变演化与吉瑞替尼治疗获益具有显著相关性。

二、吉瑞替尼在既往接受过FLT3抑制剂治疗的FLT3突变R/R AML中的临床活性

摘要

吉瑞替尼关键III期临床试验（ADMIRAL）共纳入371例R/R AML患者，分别接受吉瑞替尼（120mg）或SC治疗，研究结果表明，与SC相比，吉瑞替尼可显著延长OS（9.3 vs. 5.6个月）和无事件生存期（2.8 vs 0.7个月），并且可以降低死亡风险36%（HR为0.64）。安全性方面，吉瑞替尼组的3级或更高级别不良事件和严重不良事件发生率均低于SC组。发表在Am J Hematol杂志上的一项多中心回顾性研究进一步评估了吉瑞替尼治疗FLT3突变的R/R AML患者的临床疗效与安全性，现介绍如下。

研究方法

根据选择标准，在2020年1月至2021年6月之间筛选了美国11家医学中心确诊为FLT3突变的R/R AML患者410例，这些患者既往均接受过FLT3抑制剂治疗，然后继续接受吉瑞替尼单药治疗或吉瑞替尼联合治疗，最后共113例患者符合条件纳入该研究分析。研究评估标准与ADMIRAL试验相同，该试验使用了国际工作组定义的修改版本。

研究结果

图4 a 接受造血干细胞移植对吉瑞替尼治疗预后影响的统计结果；b 微小残留病（MRD）状态对吉瑞替尼治疗预后影响的统计结果；c 细胞遗传学突变状态对对吉瑞替尼治疗预后影响的统计结果；d 基于激活MAPK激酶途径（NRAS或PTPN11）突变的生存分析

图4a表明：在开始吉瑞替尼治疗前接受HSCT患者与未接受HSCT患者间的OS并无显著性差异，分别为7.4个月和7.1个月；但开始吉瑞替尼治疗后接受HSCT的患者对比未接受HSCT的患者中位OS具有显著的统计学差异，分别为12个月和5.2个月，开始吉瑞替尼治疗后接受HSCT的患者可获得更好的临床疗效。

图4b表明：在CR组中，通过MFC（n=11）或PCR（n=16）检测达到MRD阴性患者，与各自的MRD阳性患者相比，中位数OS有所改善（图1b）。MFC和PCR检测均为阴性的cMRD患者（n=11）有100%的生存概率。

图4c表明：在诊断和复发时持续存在ASXL-1、TP53和RUNX1突变，与每个突变的野生型相比，这些突变不影响中位OS（5.7个月vs 7.1个月），无统计学差异。

图4d表明：在吉瑞替尼治疗前已发现了激活MAPK激酶途径的突变，并与吉瑞替尼耐药有关，如NRAS和PTPN11（N=19），这些突变的存在对CRc率（59% vs 37.5%）和中位OS（4.9个月 vs 7.8个月）的影响无显著性差异（p=0.0057）。

除此以外，研究中患者平均服用吉瑞替尼5.7个月，达到CRc的可能性为48.7%，略低于ADIMIRAL试验中报道的54%，但这项研究为真实世界研究，研究数据可能会存在一定偏差；同时值得注意的是在米哚妥林诱导治疗伴或不伴巩固治疗的AML患者中，吉瑞替尼的CRc率为58%，中位OS仍然可达7.8个月。

研究结论

研究分析了后续接受移植治疗、FLT3突变清除率、MRD阴性等因素对吉瑞替尼治疗的临床获益的影响，对未来吉瑞替尼的应用提供了更多的临床依据。

该研究再一次表明，对于既往接受过FLT3抑制剂治疗失败的R/R AML患者，吉瑞替尼仍然可达到疗效获益。

三、FLT3突变R/R AML患者在ADMIRAL III期试验中接受吉瑞替尼治疗的随访结果

摘要

本研究为基于吉瑞替尼III期ADMIRAL临床试验开展的一项随访分析，以阐明吉瑞替尼在FLT3突变R/R AML患者中的长期疗效和安全性，研究结果发表Blood杂志上，现介绍如下。

研究方法

本研究对ADMIRAL试验的数据进行了事后分析，以ADMIRAL初步分析的结果为基础，对吉瑞替尼的长期疗效进行分析，以确定吉瑞替尼组存活≥2年无复发的患者特征，并评估持续使用吉瑞替尼1年以上治疗相关的晚发不良事件的发生率。

研究结果

研究期间复发难治性FLT3突变阳性患者治疗方案的流程图见图5。至2年随访结束时，吉瑞替尼组203例死亡（82%），SC组97例死亡（78%）；吉瑞替尼组有49例患者存活≥2年，49例患者中有26例无复发患者存活≥2年，16例患者继续接受吉瑞替尼治疗。吉瑞替尼组64例患者和SC组19例患者接受了HSCT，共有40例（62.5%）患者在HSCT后恢复了吉瑞替尼治疗，24例患者在HSCT后未恢复吉瑞替尼治疗，24例其中15例接受其他药物作为后续治疗，9例接受HSCT作为后续治疗。在接受HSCT后吉瑞替尼维持治疗的吉瑞替尼组患者中，有4例患者在HSCT前达到CR与9例达到CR/CRh，24个月累计复发率为0%；达到CRc的20例患者2年累计复发率为18.6%。

图5

吉瑞替尼组和SC组的中位OS分别为9.3个月和5.6个月（HR，0.665；95% CI，0.518,0.853；双侧P=0.0013），吉瑞替尼组预估1年、2年、3年的生存率分别为36.6%、20.6%和15.8%，均高于SC组。详见图6。

图6

吉瑞替尼组中，CR的中位持续时间为23.0个月；CRc和CR/CRh的中位持续时间分别为4.6个月和10.0个月。实现CR或CRc患者的2年CIR分别为52.6%与75.7%（图7）。

图7

R/R FLT3突变阳性AML患者经吉瑞替尼治疗1年内或1年后不良事件统计见图，最常见的不良事件是ALT（丙氨酸氨基转移酶）和AST（天门冬氨酸氨基转移酶）升高，严重程度多为1/2级。与吉瑞替尼治疗的第一年相比，第二年的发病率有所下降；在治疗期间，没有出现与吉瑞替尼治疗相关的新的显著的安全信号。值得注意的是，吉瑞替尼组246例患者中14例（5.7%）患者因AE导致吉瑞替尼减量，主要不良事件包括ALT升高、QT间期延长、肌酸激酶升高、AST升高、血胆红素升高以及心力衰竭。

图8

研究结论

ADMIRAL试验中的R/R FLT3突变的AML患者能从长期使用吉瑞替尼治疗中获益，并且可以持续改善患者的生存率。持续吉瑞替尼治疗和HSCT后吉瑞替尼维持治疗均可获得持续缓解。

吉瑞替尼的安全性在2年可以保持稳定，没有新的临床显著安全信号。

刘加军 教授

中山大学附属第三医院血液科主任

教授、主任医师、博士生导师

教育部新世纪优秀人才

中国免疫协会会员广东省医疗行业协会血液学分会主任委员

广东省健康管理学会副主任委员

广东省医疗安全协会副主任委员广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

广东省医学会血液学分会常委

广东省医师协会血液分会常委广州市抗癌协会常委

从事血液病临床及基础工作30余年。曾主持国家自然基金3项，省部级课题8项，在国内外发表论文150余篇，其中SCI论文40余篇。目前担任SCI 杂志 Anti-Cancer Drugs 常务编委、Ann  hematol.编委，教育部“中国科技论文在线”特邀评审专家等。2012年荣获广东省科技进步三等奖。

参考来源：

1.Catherine C Smith, Mark J Levis, Alexander E Perl, et al. Molecular profile of FLT3-mutated relapsed/refractory patients with AML in the phase 3 ADMIRAL study of gilteritinib. Blood Adv. 2022 Apr 12;6（7）:2144-2155. doi: 10.1182/bloodadvances.2021006489.

2. Yazan Numan, Zaid Abdel Rahman, Justin Grenet, et al. Gilteritinib clinical activity in relapsed/refractory FLT3 mutated acute myeloid leukemia previously treated with FLT3 inhibitors. Am J Hematol. 2022 Mar 1;97（3）:322-328. doi: 10.1002/ajh.26447.

3. Alexander E Perl, Richard A Larson, Nikolai A Podoltsev, et al. Follow-up of patients with R/R FLT3-mutation-positive AML treated with gilteritinib in the phase 3 ADMIRAL trial. Blood. 2022 Jun 9;139（23）:3366-3375. doi: 10.1182/blood.2021011583.