郑素军、鲁凤民教授：核苷经治HBeAg阳性慢乙肝患者，肝纤维化逆转的预测新指标

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导读

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是全世界范围内的一个重大公共卫生问题，据世界卫生组织（WHO）报道，全球慢性HBV感染者约有2.57亿，其中因HBV感染所致肝硬化死亡人数约为46.1万人。早期诊断肝纤维化对预防HBV相关肝硬化有着重要意义。肝活检是评估肝纤维化的金标准，但其存在一定局限性与风险，因此临床有必要对肝纤维化的非侵入性评估方法进行研究。

在即将召开的美国肝病研究学会年会（AASLD 2022）上，首都医科大学附属北京佑安医院郑素军教授团队联合北京大学基础医学院鲁凤民教授团队公布的一项研究旨在探索与肝纤维化相关的HBV血清标志物，以及能够诊断显著肝纤维化并预测肝纤维化逆转的潜在标志物。

血清HBV RNA水平可预测核苷经治乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性慢性乙型肝炎（CHB）患者的肝纤维化逆转

（摘要号：1105）

研究方法

纳入74例HBeAg阳性CHB患者，开始恩替卡韦（ETV）或阿德福韦酯（ADV）治疗。在基线和治疗期间检测血清HBV RNA、HBV DNA、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）水平，并在基线和治疗60个月时通过肝活检评估肝纤维化程度。肝纤维化逆转定义为Ishak纤维化评分降低≥1分。

研究结果

基线时，血清HBsAg、HBcrAg和HBV RNA水平与Ishak纤维化评分的相关性（r = -0.441，P = 0.002；r = -0.469，P = 0.001；r = -0.398，P = 0.001），高于天冬氨酸氨基转移酶/血小板比值（APRI）和纤维化-4（FIB-4）指数（r = 0.321，P = 0.006；r = 0.371，P = 0.001）。HBsAg>4 log10 IU/mL且HBcrAg>7 log10 IU/mL，或HBsAg>4 log10 IU/mL且HBV RNA>5 log10 copies/mL对诊断显著肝纤维化具有相似的准确性，受试者工作特征曲线下面积（AUROC）均为0.857。

抗病毒治疗60个月后，血清HBV RNA、HBV DNA和HBcrAg水平有所下降，66.7%基线时存在显著肝纤维化的患者实现肝纤维化逆转。与无肝纤维化逆转的患者相比，实现肝纤维化逆转的患者治疗6、12和24个月HBV RNA水平较低，治疗60个月HBcrAg水平较低，从基线到治疗6个月HBV RNA水平下降更显著（图1）。此外，从基线到治疗6个月HBV RNA水平下降＞0.63 log10 copies/mL可预测治疗60个月患者的肝纤维化逆转。

图1  从基线到治疗60个月两组患者血清HBV DNA、HBV RNA、HBsAg和HBcrAg水平变化比较

研究结论

血清HBsAg、HBcrAg和HBV RNA水平是预测显著肝纤维化的潜在标志物。HBV RNA检测对于监测HBeAg阳性CHB患者的肝纤维化程度变化尤为有用。

研究解读

肝纤维化无创评估对于CHB患者的疾病严重程度判断及治疗效果评估有重要作用。血清HBV RNA是近年发展起来的HBV病毒学指标，大量研究表明CHB患者的血清HBV RNA与肝组织HBV cccDNA相关，而血清HBV RNA与肝组织学纤维化之间的相关性研究尚少。本研究对HBV RNA与肝纤维化的相关性及预测纤维化消退的能力展开了探索，发现血清HBV RNA与显著肝纤维化相关，且可以预测核苷类药物治疗前后肝纤维化的逆转。目前我国已有上市的HBV RNA商品化试剂盒，可进一步开展相关的多中心、大样本的临床研究，对于进一步确认血清HBV RNA临床应用适应症，更好地指导临床诊治，有重要意义。

郑素军 教授

• 主任医师，教授，博士生导师

• 首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心一科主任

• 北京市科技新星

• 北京市卫生局“十百千”卫生百名人才

• 北京市卫生系统高层次卫生技术人才

• 中华医学会肝病学分会肝炎学组委员

• 中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组委员、秘书

• 佑安肝病感染病专科医疗联盟遗传代谢性肝病专委会主任委员

• 北京医学会肝病学分会委员

• 第一作者或通讯作者发表相关SCI论文25篇

鲁凤民 教授

• 北京大学医学部病原生物学系主任、教授、博士生导师

• 主要从事病毒性肝炎的实验室诊断、HBV感染相关肝癌发病机制等研究

• 作为课题负责人承担的课题有“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”科技重大专项“十一五” I期课题“乙型和丙型病毒性肝炎诊断及临床监测的研究”、 “十二五” 课题 “乙型病毒性肝炎临床诊断及监测技术的研究”；北京市科技计划“病毒性肝炎防治关键技术研究”课题；国家自然科学基金面上项目“HBx通过激活ERKs影响细胞周期素D1蛋白质转移”；以及“863”、“973”计划等

• 在病毒性肝炎研究方面曾获国家科技进步二等奖一次

• 在包括New England Journal of Medicine、Cancer Research、American Journal of Human Genetics、Cancer Cell等杂志共发表SCI收录研究论文约50篇，中文论文50余篇

赵景 博士

• 首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心一科医师

• 医学博士

参考文献：

1. Terrault NA, Bzowej NH, Chang KM, et al. Aasld guidelines for treatment of chronic hepatitis b. Hepatology. 2016; 63: 261-283.

2. Dandan Bian, Jing Zhao, Hao Liao, et al. Serum HBV RNA is associated with liver fibrosis regression in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients treated with nucleos(t)ide analogues. AASLD 2022. Abrasts 1105.