GW-ICC 2022 | 李建军教授：脂蛋白(a)与心血管疾病风险关系及临床管理

心血管疾病是中国乃至全球范围内的高发疾病。众所周知，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作为血脂管理的一项重要指标，是CVD的致病性危险因素。目前血脂异常中LDL-C管理已相当成功。但研究发现，将LDL-C水平控制在指南的理想范围内，仍然存在心血管事件剩余风险，且机制尚不完全清楚。脂蛋白(a)[Lp(a)]可能是剩余风险中潜在的靶点之一，然而目前对Lp(a)的认知有限。

在第33届长城心脏病学大会（GW-ICC 2022）期间，中国医学科学院阜外医院李建军教授对“Lp(a)与心血管疾病风险关系及临床管理的专家科学建议（以下简称专家建议）”进行了精彩解读，并介绍了相关研究进展，以规范Lp(a)的临床管理。

Lp(a)结构特征和水平分布特点

Lp(a)由低密度脂蛋白（LDL）样颗粒和载脂蛋白a[Apo(a)]组成，二者以二硫键共价结合。电镜下Lp(a)呈圆球型，直径约21nm，密度约1.05-1.10g/ml。其结构包括：

（1）LDL（包括ApoB100），约含有30%-46%的胆固醇，是血浆中总胆固醇重要的组成部分；

（2）Apo(a)，是一种高糖化的亲水蛋白质，占Lp(a)总量的25%-40%；

（3）氧化磷脂（OxPL）。

血浆中Lp(a)水平主要由基因决定，且不同个体之间浓度差异较大。Lp(a)水平在人群中呈偏态分布，且有地域和种族差异。2016年美国的一项研究分析了532359例受试者的Lp(a)水平，结果如预期，Lp(a)水平呈偏态分布。2012年1月1日至12月31日期间，江苏地区健康体检人群9238例数据提示，中国人群Lp(a)水平也呈偏态分布但整体水平偏低。

Lp(a)的致病机制

目前，Lp(a)的生理病理功能尚未完全阐明，从生物学结构方面，Lp(a)可能具有比LDL-C更强的致ASCVD特性。在动脉粥样硬化病变的各阶段均可见Lp(a)的表达。李建军教授提到Lp(a)与ASCVD发生发展相关的病理生理学机制的“三三原则”（结构决定功能）：

1. Lp(a)的“三”大致病成分

➤LDL颗粒（同LDL-C）

➤Apo(a)（独有）

➤OxPL（最主要载体）

2. Lp(a)的“三”大致病机制

➤促动脉粥样硬化机制——LDL颗粒+OxPL

➤促血栓形成机制——Apo(a)为主

➤促炎机制——OxPL为主

另外，一项包括人群与细胞水平的最新研究发现，Lp(a)浓度与冠脉钙化发生及严重性独立相关，且通过调节Notch1-NF-κB及Notch1-BMP2-Smad1/5/9信号通路诱导血管钙化。Lp(a)具有促进动脉血管钙化的作用及可能机制。

Lp(a)与心血管疾病的关系

流行病学、孟德尔、基因组学研究证实，Lp(a)水平升高是多种心血管疾病的独立危险因素。

➤Lp(a)与缺血性脑卒中的高风险相关

基于哥本哈根一般人口研究（49699例）及哥本哈根城市心脏研究（10813例）从遗传学和流行病学观察角度探索发现，高水平的Lp(a)与缺血性脑卒中的风险增加显著相关。

2010年3月至8月，中国的一项在上海嘉定区随机抽取10375例＞40岁居民的前瞻性队列研究结果显示，血清Lp(a)三分位数与脑卒中发生风险之间存在显著相关性（P＜0.05）。多变量校正分析显示，与低Lp(a)水平组相比，高Lp(a)水平组发生脑卒中的HR为1.34，95%CI为1.06-1.70。

➤Lp(a)升高是冠心病（CAD）的独立危险因素

GWAS研究纳入因冠心病行经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者样本1403例进一步探索Lp(a)相关基因与冠脉病变严重程度的相关性。结果显示，中国人群Lp(a)及相关基因与CAD及其严重性相关。

一项中国人群回顾性分析纳入1522例首次急性心肌梗死（AMI）患者和1691例无CAD的对照者。根据Lp(a)五分位分层后，与第一分位相比，Lp(a)第二、第三、第四和第五分位首次AMI的OR值分别为1.51、1.84、1.86和2.66。结果显示Lp(a)是CAD的独立危险因素。

另外，一项多中心、前瞻性研究，连续招募了7562例经历过首次心血管事件的血管造影诊断的CAD患者。入院时检测所有受试者的Lp(a)浓度，并根据三分位数对受试者进行分类。结果显示受试者水平与冠心病复发性心血管事件独立相关。

➤Lp(a)也是钙化性主动脉瓣狭窄（CAVS）的独立危险因素

2013年6月至2014年7月，中国北京阜外医院进行的一项前瞻性观察性队列研究，招募了652例CAVS患者（年龄＞18岁）。旨在探讨Lp(a)水平是否与中国患者主动脉瓣狭窄严重程度和临床事件有关。结果显示，Lp(a)第三分位患者严重AS发生率高于Lp(a)第一、二分位患者（46.2% vs 33.9%，P=0.005）；Lp(a)前三分位是严重AS的独立危险因素（OR=1.78，95%CI：1.18-2.66，P=0.006）。

另外，纳入393例杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者的中国人群研究结果显示，高Lp(a)组无事件存活率显著降低（P=0.004）；经对数转化的基线Lp(a)值每增加1个单位，心血管事件风险约增加1倍。2011年4月至2017年3月，阜外医院研究团队进行的前瞻性队列研究连续纳入2284例既往有心血管事件病史的2型糖尿病患者，根据Lp(a)水平将患者分为低中高组。研究发现，既往有心血管事件病史的2型糖尿病患者，Lp(a)高、中水平组的无事件生存率显著低于低水平组。

因此，Lp(a)水平升高是CAD、缺血性脑卒中和CAVS的独立危险因素，也是家族性高胆固醇血症（FH）和2型糖尿病患者发生CVD的危险增强因素。

国内外CVD防治指南、共识对Lp(a)筛查建议

基于已有的多项研究证据，国内外CVD防治指南、共识对Lp(a)的筛查提出了建议：

表1 国内外CVD防治指南、共识中的Lp(a)筛查建议

注：家族性高胆固醇血症，FH。

中国专家建议的基本要求与2019年欧洲血脂异常指南一致，由于后天因素影响小，因此建议：在每个成年人的一生中至少应考虑检测一次，以确定那些具有非常高的遗传性Lp(a)水平增高的人群[＞180mg/dl（＞430nmol/L）]，这类人群可能具有与HeFH相同的ASCVD的终生风险。

基于现有中国不同人群研究的科学证据，专家科学建议新增了五类人群需常规进行Lp(a)检测：

➤ASCVD极高危人群；

➤早发ASCVD家族史（男性＜55岁，女性＜65岁）；

➤直系亲属血清Lp(a)水平升高＞90mg/dl（＞200nmol/L）；

➤FH和其他遗传性血脂异常；

➤CAVS患者。

Lp(a)的风险增高切点

科学且可靠的Lp(a)检测是确定其与CVD关系的前提。目前检测抗体包括抗Apo(a)和ApoB100的单/多克隆抗体。不同指南和共识（表2）中推荐的心血管风险的Lp(a)阈值并不一致，较多是50mg/dl。

表2 不同指南和共识推荐的心血管风险的Lp(a)阈值

综合在中国人群中探究Lp(a)风险切点的研究证据（表3），推荐30mg/dl为中国人群Lp(a)的风险增高切点。

表3 中国人群研究证据

高Lp(a)的干预治疗

众多证据提示Lp(a)与CVD风险存在相关，那么在真实世界中如何干预高Lp(a)患者的潜在风险？中国专家共识建议降低总体ASCVD风险以控制其他因素。

表4 高Lp(a)的干预方法

考虑到药物经济学和现有证据，专家建议不推荐以降Lp(a)为首要目的应用PCSK9抑制剂。另外由于高价格与并发症风险，脂蛋白置换术在中国难以实施。

RNA靶向药物治疗是高Lp(a)患者临床干预中非常有前景的方法。目前应用于临床的RNA靶向治疗剂主要有两类：反义寡核苷酸（ASO）、小分子干扰RNA（siRNA）。对反义寡核苷酸（ASO）药物Pelacarsen的研究发现，该药呈剂量依赖性降低Lp(a)水平，总体安全性良好，未增加不良事件发生率。Pelacarsen Ⅲ期临床实践正在进行中，也是全球首个针对Lp(a)升高患者的心血管终点研究，期待该研究结果尽快问世，为高Lp(a)患者治疗带来新曙光。

Lp(a)的全球及中国研究与临床管理的未来展望

➤鉴于Lp(a)水平的分布在不同种族人群中存在差异，我国仍有待开展高水平、大样本、覆盖不同区域人群的流行病学研究，明确中国人群的Lp(a)水平分布情况，以及更适合中国人群的Lp(a)风险切点。

➤需要开发真正对Lp(a)异构体不敏感的商业化检测方法，从而提高Lp(a)检测的准确性，并逐步推动Lp(a)检测的标准化。检测质量的提高和检测的标准化是推动Lp(a)临床研究进步的重要前提。

➤需要尽快在随机对照临床试验中检验可以特异性降低Lp(a)的干预措施，如反义寡核苷酸类药物和LA，对Lp(a)升高患者CVD预后的影响。

➤对于CVD一级和二级预防及特定的疾病状态，如FH和CAVS，都应考虑进行相应的临床实验以明确相互关系值及治疗结果。

小结

➤Lp(a)呈典型的偏态分布中国人群水平偏低；

➤Lp(a)水平主要受基因控制；

➤Lp(a)升高是CAD、缺血性脑卒中和CAVS的独立危险因素；

➤建议以下五种人群检测Lp(a)水平：ASCVD极高危、早发ASCVD家族史、直系亲属血清Lp(a)水平升高＞90mg/dL、FH或其他遗传性血脂异常、CAVS患者；

➤倾向于将30mg/dL作为中国人群风险增加切点；

➤Lp(a)的实验室检测尚需进一步完善，以摩尔单位为佳；

➤Lp(a)升高管理核心原则是降低总体ASCVD风险。

专题链接：第33届长城心脏病学会议（GW-ICC 2022）