问“道”大咖 生命致远｜张卫教授：抗血管生成药物全线出击，优化结直肠癌全程管理

结直肠癌是发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一，尽管近年来结直肠癌的临床治疗取得一定的进步，但疾病负担仍高居前列，严重威胁人类健康。近期，2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会落下帷幕，多项结直肠癌领域新进展惊艳亮相，引发学界关注。对此，医脉通特邀海军军医大学附属长海医院张卫教授点评结直肠癌领域研究进展，并展望结直肠癌治疗的未来方向。

专家简介

张卫 教授

海军军医大学附属长海医院肛肠外科主任，教授、博士生导师

国家临床重点专科学科带头人

上海市领军人才

第二届国之名医-优秀风范奖

中国医师协会肛肠医师分会副会长

中华医学会外科学分会结直肠学组委员

全军医学科学技术委员会结直肠病学专业委员会副主委

中国医师协会肛肠医师分会造口专委员会主任委员

上海市质控中心结直肠肿瘤质控专家组组长

上海市医学会普外专委会结直肠学组组长

医学参考报肿瘤医学专刊主编

《中华胃肠外科杂志》编委

《大肠肛门病杂志》编委

《中国外科年鉴》副主编

新进展：五项经典研究尽显“风采”

张卫教授：张教授表示，在2022年ESMO年会上，针对结直肠癌的临床研究不胜枚举，其中五项结直肠癌围手术期治疗相关研究惹人注目。第一项是NICHE-2研究，其探索了错配修复功能缺陷（dMMR）的局部晚期结肠癌患者使用新辅助免疫治疗的疗效与安全性1。第二项是CAIRO5研究，其对比了FOLFOX/FOLFIRI联合贝伐珠单抗或帕尼单抗用于原发肿瘤位于左半结肠的RAS/BRAF V600E野生型初始不可切除结直肠癌肝转移患者的疗效2。第三项是RECAP研究，其评估了瑞戈非尼和卡培他滨联合放疗新辅助治疗局部晚期直肠癌的临床结局3。第四项是生物标志物相关研究，其验证了ctDNA监测在可切除I-III期结直肠癌术后复发预测中的价值4。最后一项研究是HIPECT4研究，其观察了腹腔热灌注化疗（HIPEC）辅助治疗局部晚期结肠癌的有效性5。

新方向：瑞戈非尼联合长程放化疗新辅助治疗显示出良好的抗肿瘤活性与可控的安全性

张卫教授：RECAP研究是一项多中心、采用“3+3”试验设计的Ib期研究，分为剂量递增阶段和剂量扩展阶段，旨在探讨瑞戈非尼联合长程放化疗方案新辅助治疗对局部晚期直肠癌临床结局的潜在改善作用。该研究入组了25例T3-4和/或N+M0且DYPD野生型患者，最终确认瑞戈非尼推荐剂量为80mg。

图1 RECAP研究设计

研究结果显示，中位放疗剂量为50.4Gy。8例患者（42.1%）达到研究终点，达到Dworak组织病理分类的3级（接近完全退缩，npCR）或4级（完全退缩，pCR）。手术结局方面，25例患者中，24例患者接受了手术治疗，1例患者因达到完全缓解而未进行手术，所有患者均为R0切除，术后并发症与标准放化疗一致。总体而言，在局部晚期直肠癌中，瑞戈非尼80mg联合长程放化疗在剂量扩展阶段达到了主要终点，表现出较强的抗肿瘤活性，且其未延长新辅助治疗时间，安全可控，术后并发症与预期一致3。

张教授评价道，术前放化疗是中低位晚期结直肠癌的标准治疗策略，既往多项研究显示，该方案可改善转归，但其对于无病生存期（DFS）与总生存期（OS）的改善有限。抗血管生成药物联合放化疗新辅助治疗一直备受关注，SAKK 41/08研究表明，索拉非尼联合长程放化疗方案新辅助治疗的npCR与pCR率分别为45%与15%，且其安全可控。瑞戈非尼作为多靶点TKI，其放疗增敏作用以及诱导细胞凋亡作用已得到基础研究证实。本次ESMO年会发布的RECAP研究结果显示，瑞戈非尼联合长程放化疗的疗效非劣于经典方案，且其安全可控，并未增加新辅助治疗时间与围手术期并发症。因此，瑞戈非尼联合长程放化疗可作为局部晚期直肠癌新辅助治疗探索的新方向。

新思考：瑞戈非尼序贯呋喹替尼后线全程抗血管，为晚期结直肠癌患者带来更多临床获益

张卫教授：张教授介绍，今年ESMO年会报道的FRESCO-2的研究设计与FRESCO研究基本一致，不同之处在于，FRESCO-2研究不仅纳入了既往接受过奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶、抗VEGF治疗或抗EGFR治疗的患者，还纳入了TAS-102和/或瑞戈非尼治疗后进展或不耐受的患者。该研究最终验证了呋喹替尼用于瑞戈非尼和/或TAS-102经治的晚期结直肠癌四线及以上治疗的有效性，中位OS 7.4个月，中位PFS 3.7个月，填补了晚期结直肠癌四线标准抗血管治疗的空白。此外，该研究还进一步分析了目前临床所关注的前线TKI是否影响后线使用呋喹替尼的疗效，因此在研究设计时将瑞戈非尼经治患者比例限定在50%，并最终纳入了48%瑞戈非尼经治的患者。结果显示，对比于既往未使用瑞戈非尼的患者，瑞戈非尼经治患者后线再用呋喹替尼，患者死亡和疾病进展风险降低更多，患者获益更大，这一结果为晚期结直肠癌患者后线抗血管生成治疗策略和全程管理提供了新的证据6。

图2 前线瑞戈非尼经治患者 vs 未使用瑞戈非尼患者后线使用呋喹替尼的生存结局

除FRESCO-2研究外，今年ESMO年会还发表了一项网络荟萃分析，该分析纳入了瑞戈非尼、呋喹替尼和TAS-102治疗难治性结直肠癌的7项RCT研究。对纳入的研究进行可行性评估，以确保研究在治疗效应修饰因素（治疗线数、亚洲患者比例、<65岁患者比例和既往靶向生物治疗暴露）方面没有显著差异。结果提示，抗血管生成药物在晚期结直肠癌后线治疗中扮演重要角色，但不同小分子TKI为患者带来的获益存在差异7。

图3 不同药物的OS结果

展未来：治疗策略优化及结直肠癌肝转移、肺转移围手术期治疗为未来研究的重要方向

张卫教授：张教授提出，对于局部晚期直肠癌治疗，无论是内科医生还是外科医生，应首要关注治疗疗效，以期达到治愈的可能。其次，应关注患者功能，实现肛门括约肌、肛门及直肠等器官的保留。在选择治疗方案时，对于亟待降期降级的患者，应优先推荐放疗、或放疗联合化疗、免疫治疗以及TKI治疗，以实现患者临床完全缓解或病理完全缓解，从而达到保肛保器官的目的。对于远处转移风险较高的患者，临床医师可考虑优先使用全身化疗。目前，局部晚期直肠癌治疗药物的选择存在诸多挑战，尚需大量研究进行验证，包括利用肿瘤MMR状态、基因状态来指导免疫药物或靶向药物选择等相关研究。

除上述问题，结直肠癌肝转移、肺转移患者的围手术期治疗亦是结直肠癌领域未来研究的重要方向。目前，临床上缺乏结直肠癌肝转移、肺转移患者个体化精准治疗的相关数据，如若未来有更多研究深入探索肝转移、肺转移的精准治疗，将有更多患者实现转化，并获得手术机会。此外，在肝转移、肺转移患者中，临床尚不明确肝脏或肺脏切除后，患者获益是否存在个体差异，未来也应开展相关研究以填补空白。

参考文献

1. Chalabi M, Verschoor Y L, van den Berg J, et al. LBA7 Neoadjuvant immune checkpoint inhibition in locally advanced MMR-deficient colon cancer: The NICHE-2 study[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S1389.

2. Bond M J G, Bolhuis K, Loosveld O J L, et al. LBA21 FOLFOX/FOLFIRI plus either bevacizumab or panitumumab in patients with initially unresectable colorectal liver metastases (CRLM) and left-sided and RAS/BRAFV600E wild-type tumour: Phase III CAIRO5 study of the Dutch Colorectal Cancer Group[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S1389.

3. Bastian S, Joerger M, Baertschi D, et al. 431P Neoadjuvant treatment with regorafenib and capecitabine combined with radiotherapy in locally advanced rectal cancer: A multicenter phase Ib trial (RECAP) SAKK 41/16[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S731-S732.

4. Cohen S A, Kasi P M, Aushev V N, et al. 319MO Real-world monitoring of circulating tumor DNA reliably predicts cancer recurrence in patients with resected stages I-III colorectal cancer[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S683-S684.

5. Arjona-Sanchez A, Cano-Osuna M T, Gutierrez A, et al. 314O Adjuvant hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in locally advanced colon cancer (HIPECT4): A randomized phase III study[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S680.

6. Dasari N A, Lonardi S, Garcia-Carbonero R, et al. LBA25 FRESCO-2: A global phase III multiregional clinical trial (MRCT) evaluating the efficacy and safety of fruquintinib in patients with refractory metastatic colorectal cancer[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S1391-S1392.

7. Burnett H, Proskorovsky I, Yoon S S, et al. 400P Impact of regorafenib dose optimization on comparative outcomes in the treatment of relapsed/refractory metastatic colorectal cancer (mCRC)[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S719-S720.