赵长林教授：无蒂锯齿状腺瘤易癌变与“众”不同，规范筛查早诊早治不可掉以轻心

作者：赵长林

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中国绝大部分结直肠癌均在目前已知的癌前病变基础上发生。普通型结直肠腺瘤/息肉见于结直肠各段，大小不一，有蒂或无蒂，相对易于识别，通过有效的筛查与早诊早治，在很大程度上遏制了癌前病变进展为结直肠癌。所以，当说到结直肠腺瘤/息肉，临床医生并不陌生，但要说起结直肠无蒂锯齿状腺瘤和无蒂锯齿状息肉时，未必都能说得很清楚。病理学上，无蒂锯齿状腺瘤和无蒂锯齿状息肉归类于无蒂锯齿状病变属于癌前病变，因大多数病变为无蒂或扁平，通常与正常黏膜难以区分、外形隐蔽，难以发现，并具有独特的形态学、生物学行为及基因状态，有别于普通型结直肠腺瘤/息肉，故近年受到关注。

结肠无蒂锯齿状腺瘤/息肉的故事

在2016年12月下旬的某一天下午，有母子二人来到我的办公室。这位母亲约有50多岁，在儿子陪伴下向我反馈术后18个月复查结肠镜的阴性结果，话刚说完便不由自主的痛哭起来。复查结果正常本应该高兴才对，为何还痛哭流涕呢？这时儿子便情不自禁地讲起“母亲的故事”。在儿子4岁时，父母离婚，母子俩相依为命，没过多长时间母亲下岗没有了工作，生活非常困难。为维持生活、抚养和教育儿子，母亲省吃俭用，不辞辛苦，什么临时工都干过，甚至还在垃圾堆中拣废品卖。由于长期过度劳累和营养不良，得了血小板减少症等多种疾病，但又怕花钱很少去医院看病，吃尽了千辛万苦，总算把儿子供到大学毕业。2013年4月，母亲出现便血以为得了“痔疮”，或者是因为血小板减少引起的便血，也没在意。在儿子的多次劝说下，母亲才勉强去医院检查便血原因，并接受了“痔疮”手术，可是手术后仍然间断便血，因为母亲惧怕做结肠镜检查，而且对肠镜检查前喝泻药的肠道准备不能耐受，而延误了治疗。最后儿子说：“多亏了医生们想方设法为我母亲治好病，通过先进的癌症筛查手段不仅发现了结肠腺瘤，还发现了早期结肠癌，并积极将我母亲血小板提高到可以手术时做了根治手术，否则后果不堪设想。这不仅仅是挽救了我母亲的生命，也给了我们全家希望和梦想。”儿子讲述“母亲的故事”深深地感动了我。

下面将“母亲的故事”还原为病例，接着讲述“结肠无蒂锯齿状腺瘤/息肉的故事”。

女，53岁。2015年4月29日来我院结直肠癌筛查门诊就诊。自述1月前无诱因出现便血，为少量新鲜血或粪便表面带血，无里急后重感，伴腹部不适1周。2年前因便血在外院以“混合痔”行手术治疗。2008年曾因血小板减少性紫癜在外院血液科接受过治疗。结直肠癌风险问卷调查：有5条风险因素；亚太地区结直肠筛查评分（APCS）：5分（高危）。直肠指诊未见异常。粪便隐血试验阳性。2015年5月7日住院。

患者轻度贫血，周身皮肤和黏膜未见出血点及瘀血斑。血常规：红细胞计数 3.8 X 1012/L；血红蛋白（HGB） 92g/L；白细胞 4.16 X 109/L； 血小板（PLT）64 X 109/L。便常规：红细胞3-5/HP、白细胞2-3/HP。粪便隐血试验阳性。空腹血糖和血离子及肝肾功能正常。CEA：0.96ng/ml；CA19-9 2.34U/ml。腹部彩超未见异常；肺、腹部及盆腔CT未见异常。

结肠镜：距肛门缘35厘米可见2枚无蒂和扁平息肉，最大者直径2.5cm（A），最小者直径1.2cm（B），柔软光滑，表面发红或苍白，黏液帽和边界不清。距肛门缘23-25cm可见2枚无蒂和扁平息肉，最大者直径2.0cm（C），最小者直径1.8cm（D），表面苍白或发红，表面覆有黏液，边界不清。结肠镜诊断：乙状结肠无蒂腺瘤/息肉，可疑锯齿状病变。（图1）

图1.结肠镜检查所见

追加超声肠镜检查：A和C无蒂腺瘤的黏膜下层可见异常回声，考虑肿瘤侵犯。

内镜活检病理报告：1.结肠锯齿状腺瘤/息肉伴细胞异型性增生；2.A和C无蒂腺瘤见黏膜下层癌细胞浸润。

手术治疗：纠正轻度贫血；治疗血小板减少，在PLT≥80 X 10⁹/L时，于2015年5月15日行腹腔镜乙状结肠部分切除及区域淋巴结清扫。

术后病理报告（病理号：151559）：送检大体标本为乙状结肠肠管长16.5cm。乙状结肠黏膜面见4枚灰红色无蒂息肉样黏膜隆起，类似增大的黏膜皱襞，直径2.5cm（A）、直径1.2cm（B）、直径2.0cm（C）、直径1.8cm（D），形态学符合锯齿状腺瘤/息肉，其中A和C肿瘤侵犯黏膜下层，局限于黏膜肌层内，考虑为黏膜下癌（SM2-3）。送检肠（远近端切缘）未见异常改变。结肠周围淋巴结12枚均为反应性增生。

经北京大学肿瘤医院病理科会诊，对上述病理报告结果无异议。

2015年6月3日，采用外周血、石蜡切片进行乙状结肠无蒂锯齿状腺瘤/息肉及癌变的微卫星不稳定性（MSI）检测报告：微卫星稳定（MSS）型。（图2）

图2.无蒂锯齿状腺瘤/息肉MSI检测报告

最后诊断：1.乙状结肠无蒂锯齿状腺瘤/息肉癌变、早期癌T1期（SM2-3）；2.乙状结肠无蒂锯齿状腺瘤/息肉。

术后随访和监测：术后6个月，1、3、5年复检粪便隐血试验、全结肠镜检查，至今术后监测约7.5年未见复发癌和间期癌及新发的无蒂锯齿状病变。

无蒂锯齿状病变易癌变与“众”不同

1.无蒂锯齿状病变形态学特征和生物学特性

结直肠癌的发生发展是一个多步骤、多阶段演进的复杂过程，它包括临床和预后特征不同的亚型。无蒂锯齿状腺瘤（sessile serrated adenoma，SSA）和无蒂锯齿状息肉（sessile serrated polyps，SSPs）被认为是同义词，即无蒂锯齿状腺瘤/息肉（sessile serrated adenoma/ polyps，SSA/Ps）。SSA/Ps多位于右半结肠，常见于女性。内镜特征：SSA/Ps多数直径>1.0cm，无蒂或扁平，黏液帽，边界不清，有时可类似增大的黏膜皱襞。病理特征：整个隐窝结构内均可见锯齿状结构，其基底部腺体扩张，水平状延伸或侧向发育的腺管；在隐窝表层区域的上皮细胞可呈嗜酸性（含较少的粘液）容易见到表面上皮的锯齿状结构和成熟的杯状细胞，细胞核可出现不同程度异型性。SSA/Ps的内镜和病理特征（图3）。

图3.SSA/Ps的内镜和病理特征

2019年世界卫生组织（WHO）消化系统肿瘤分类（第5版）引入了术语“无蒂锯齿状病变（sessile serrated lesion，SSL）”，以取代术语“SSA/Ps”。SSL是一组异质性病变，在组织学上分类包括：增生性息肉（hyperplastic polyp，HP）、SSA/Ps、传统锯齿状腺瘤（traditional serratedadenoma，TSA）。一旦诊断为SSL伴异型性增生，转化为锯齿状腺癌（serrated adenocarcinoma，SAC）的进程十分迅速。因此，SSL的高度异质性使其临床诊断和病理学解释变得困难。

2.SSA/Ps与结直肠癌分子型的相关性

结直肠肿瘤在很大程度上具有分子异质性，其基本的分子变化为基因组的不稳定性。导致结直肠癌患者基因组不稳定的主要分子变化为微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）和CpG岛甲基化表型（CpG island methylator phenotype，CIMP）及BRAF基因突变或KRAS基因突变。MSI包括：高度微卫星不稳定性（microsatellite instability high，MSI-H）、低度微卫星不稳定性（microsatellite instability low，MSI-L）、微卫星稳定性（microsatellite stable，MSS）。约有30%~40%的右半结肠肿瘤和5%~15%的左半结肠和直肠肿瘤表现为CIMP失调：高CIMP（CIMP-high）、低CIMP（CIMP-low）、CIMP阴性（CIMP-neg）。基于特定的MSI、CIMP、BRAF基因突变或KRAS基因突变的组合，Jass等将结直肠癌分为5种亚型：I型：CIMP-high/MSI-H/BRAF突变型；II型：CIMP-high/MSI-L或MSS/BRAF突变型；III型：CIMP-low/MSS型或MSI-L/KRAS突变性；IV型：CIMP-neg/MSS型；V型：CIMP-neg/MSI-H型。

分子学研究发现，SSA/Ps是结直肠癌亚型Ⅰ型（CIMP-high/MSI-H/BRAF突变）和Ⅱ型（CIMP-high/MSI-L/MSS/BRAF突变）的癌前病变。SSA/Ps恶变频率是经典腺瘤/息肉的两倍。近年研究也表明，SSA/Ps自然病程不是良性的，是一种比HP更严重的癌前病变，伴不典型增生的SSA/Ps更具进展性。在散发性结直肠癌中约有15%-30%是SSA/Ps通过与普通型腺瘤完全不同的分子机制而发生的，在大多数 SSA/Ps中都发现了BRAF基因突变（86%）或KRAS基因突变（7%）。

Murakami T等在《无蒂锯齿状腺瘤/息肉伴不典型增生/癌的临床病理学特征、诊断和治疗》的研究中表明，SSA/Ps是结直肠癌亚型Ⅰ型和Ⅱ型的癌前病变，导致SSA/Ps癌变的BRAF基因突变不仅具有MSI-H，而且还具有MSS，并且具有晚期组织学的SSA/Ps的重要病变是经历细胞学发育异常或高度异型增生-微浸润癌的转变过程。伴有浸润性癌组织成分往往不在黏膜内扩散，而是直接浸润至黏膜下及肌层。因为SSA/Ps可以迅速演变为细胞发育异常或浸润性癌，所以被认为是“间期癌”的主要来源，SSA/Ps的病变在临床病理学上（伴不典型增生或浸润性癌）往往与女性和近端结肠相关。具有黏膜下浸润性癌变的SSA/Ps通常具有黏液成分，并表现出高度的淋巴浸润和淋巴结转移的潜能。（图4）

图4.无蒂锯齿状腺瘤/息肉伴不典型增生/癌的临床病理学特征、诊断和治疗

那么，“腺瘤-癌序列”（adenoma–carcinoma sequence model）模型能完全解释SSA/Ps癌变的发生机理和临床病理学特征吗？经长期研究发现，除了经典的“腺瘤-癌序列”模型外，还存在另一种致癌的多步骤机制，即“锯齿状通路（serrated pathway）”。SSA/Ps癌变过程不完全遵循经典的“腺瘤-癌序列”模型，其癌变途径被称为“锯齿状通路”。其特征是SSA/Ps的基因组不稳定与CIMP失调导致抑癌基因启动子区域的CIMP-high和BRAF基因突变，启动和驱动从正常的结直肠黏膜向腺瘤/息肉转化，经由“锯齿状通路”癌变。Murakami T等研究认为SSA/Ps癌变是经由“锯齿状通路”实现的。SSA/Ps癌变的发生率为12.5%，占近端结直肠癌的17.5%，5年生存率低于普通型结直肠腺癌。但是，目前对SSA/Ps究竟如何进展为早期浸润癌的确切机制尚不完全清楚；锯齿状通路”中的核心基因突变尚不明确；CIMP对患者预后的影响目前还存在争议。（图5）

图5.锯齿状息肉的前沿：致癌途径是深入研究的主题，仍存在许多差距需解决

2022年Bell PD等在《美国外科病理学杂志（Am J Surg Pathol）》发表的“锯齿状息肉的前沿”文章中指出：在过去的20年中，SSL的致癌途径一直是深入研究的主题，但在理解上仍存在许多差距需要解决。SSL前体包括HP、SSA/Ps和TSA。新发现的分子数据表明它们三者之间的关系可能比目前认识的更为密切。目前美国多社会工作组针对SSL患者的监测指南无疑是基于低质量的证据。对于诊断困难的SSA/Ps的内窥镜检查和病理学解释也有其局限性，目前这些知识还不足以完全了解SSA/Ps的发展与演变，可能会影响对SSA/Ps切除术后监测及对风险预测的建议。因此，对SSA/Ps的规范筛查与早诊早治及术后监测不可掉以轻心，应引起高度关注，并应进一步深入研究以提供高质量的证据。对其癌变的分子机制更需要进一步深入探索。

SSA/Ps及癌变的诊断与治疗进展

1.SSA/Ps及癌变的规范筛查及早诊策略

SSA/Ps的规范筛查与早期检出及正确处理是阻止其进展及癌变的重要途径。SSA/Ps在内镜下的表现形态和病理组织的复杂多样化，理应引起内镜医师及病理医师的足够重视，但过去SSA/Ps常被漏诊或误诊。随着内镜医师及病理医师对SSA/Ps的形态学、内镜和病理学特征、分子特征及临床意义认识的逐渐加深，筛查的规范化，使结肠镜检查质量不断地提升，SSA/Ps的检出率也不断地提高。因此，在SSA/Ps及癌变的筛查与早期诊断时，不可掉以轻心，需要内镜医师与病理医师共同完成。

2021年，Nishizawa T等收集和分析了232例内镜或病理检查诊断为SSA/Ps的数据，采用逻辑回归分析评估诊断SSL的重要因素，认为结直肠腺瘤/息肉> 5mm、黏液帽和边界不清是诊断SSL的重要内镜特征。在结肠镜检查期间应切除具有这三个特征的SSL。

专家共识认为，大多数发生于近端结肠的较大SSL均为SSA/Ps。SSA/Ps与HP的区别在于SSA/Ps存在腺管畸变，特别是在基底部。即使存在一处明确的畸变、扩张、和（或）侧向发育腺管，就足以支持SSA/Ps诊断。伴有不典型增生的SSA/Ps较不伴有者，在病变发展进程中更趋近于癌变。SSA/Ps在亚洲很可能诊断不足，在结肠镜检查时应仔细检查，尤其是右半结肠（证据质量：Ⅱ-2；推荐等级：B）。通过提高对SSA/Ps重要性的认识和对其规范化筛查的培训，可增强SSA/Ps的检出率和早诊率（证据质量：Ⅰ；推荐等级：A）。2019年WHO分类指出，在SSL中出现的发育异常病变很可能是晚期SSA/Ps。

为了提高SSA/Ps的检出率和SSA/Ps癌变的早诊率，降低间期癌的风险，对可能发生癌变的SSA/Ps进行内镜下的初步判断至关重要。那么，SSA/Ps发生不典型增生或癌变时，内镜下都有什么特征呢？

SSA/Ps体积大小

常见的SSA/Ps直径>1.0cm，病变大小常随着不典型增生的程度呈现阶梯式的增加。近期发表在《胃肠道内窥镜检查（gastrointestinal endoscopy，GIE）》杂志上的一项462例SSA/Ps的病例对照研究中，不伴细胞不典型增生的SSA/Ps直径为1.0±0.82cm；伴不典型增生的SSA/Ps直径为1.2±0.85cm；伴浸润性癌的SSA/Ps直径为1.9±2.06cm。因此，结肠镜下发现的SSA/Ps体积较大时，就要高度警惕SSA/Ps是否已有癌变倾向或已经发生癌变。

SSA/Ps大体形态特征

SSA/Ps在内镜下的大体形态是评估其是否发生癌变倾向的另一项特征。研究者在上述研究中发现，SSA/Ps伴不典型增生/癌时，易出现带蒂或半带蒂形态的病变、中央凹陷（central depression）、双抬高（double elevation）以及发红的4种特征。通过统计分析，内镜下在4种特征中出现其中任何一种时，对于识别SSA/Ps不典型增生/癌的特异性可达85.3%，灵敏性可高达91.7%。由此可见，所有内镜医师均应认识SSA/Ps大体形态特征，并应熟悉和把握这4种内镜下特征，在结肠镜检查时对发现和识别有癌变倾向或已经发生癌变的SSA/Ps是何等重要。

2022年5月，荷兰阿姆斯特丹大学医学中心研究团队基于“荷兰结直肠癌筛查项目”的数据，在《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）》发表题为《锯齿状息肉检测与结肠镜检查后间期癌的风险：一项基于人群的研究》的大规模研究报告，评估近端锯齿状息肉检出率（PSPDR）作为结肠镜检查质量指标与结肠镜检查后间期癌的相关性。（图6）

图6.锯齿状息肉检出率与结肠镜检查后间期癌风险的相关性

在2014年1月1日~2020年12月31日完成超过32.9万次结肠镜检查。在结肠镜检查后中位时间为33个月的随访期间，有305例发生间期癌。研究结果显示，PSPDR、SSL检出率（SSLDR）、锯齿状息肉检出率（SPDR）都与间期癌的风险呈负相关。PSPDR越高，后续间期癌发病率越低，为结肠镜检查质量控制提供了新证据。但欲将PSPDR作为结肠镜检查质量的新标准还需要进一步验证，并需要全球同行专家的认可。

2.SSA/Ps及癌变的规范化早治及处理策略

由于SSA/Ps属于癌前病变，易发生癌变，其3年癌变率达10%，5癌变率达45%。因此，一旦发现SSA/Ps及癌变早期病灶应给予规范化的早期治疗。关于SSA/Ps及癌变早期病灶内镜下切除和外科手术切除的适应证尚未确定。鉴于SSA/Ps及癌变组织的生物学特性、病理学特征和分子学及临床特征，综合国内外专家的研究结果推荐以下临床处理原则：

SSA/Ps及癌变的早期治疗原则

（1）对于无细胞异型性的SSA/Ps应尽可能行内镜下完全切除，可采用内镜下行内窥镜黏膜切除术（EMR）或内窥镜黏膜下剥离术（ESD）。

（2）所有位于乙状结肠的SSL均应完整切除。所有位于直肠，且病变范围＞0.5cm的SSL同样应在内镜下完整切除，可降低结肠镜检查后间期癌的发病率。

（3）英国胃肠病学会建议切除近端结肠所有＞1.0cm的SSA/Ps。国际共识小组建议切除伴有异型性增生或者直径>1.0cm的SSA/Ps。

（4）对于发现SSA/Ps具有细胞异型性增生的证据，或伴有细胞异型性的SSA/Ps患者应该考虑外科手术切除。

（5）内镜治疗适应证为结直肠黏膜癌（M癌）；相对适应证为黏膜下癌（SM1）。当在内镜下怀疑具有浸润性癌的SSA/Ps时，因有淋巴结转移风险，需要外科手术切除及区域淋巴结清扫。为避免切除不完全，在内镜治疗前建议做超声肠镜检查、胸部和腹部及盆腔CT。早期结直肠癌cT1（SM）治疗原则与流程。（图7）

图7.早期结直肠癌cT1（SM）治疗原则与流程

（6）对有些不愿接受反复内镜检查或对检查不能耐受的SSA/Ps患者，即使没有细胞异型性增生也可考虑手术切除。

SSA/Ps及癌变早期治疗后的监测

虽然对于SSA/Ps及癌变治疗后患者的监测问题，缺少纵向观察性研究数据，且缺乏理论依据和公认的证据，但目前对于SSA/Ps及癌变治疗后的患者推荐包括结肠镜检查在内的密切监测。

（1）日本消化协会推荐SSA/Ps切除术后3年内应进行一次全结肠镜检查。

（2）完全切除1个＞1.0cm的SSA/Ps，或完全切除伴细胞不典型增生的SSA/Ps后，建议每3年进行一次全结肠镜检查。

（3）国际共识小组建议切除伴有异型性增生或者直径＞1.0cm的SSA/Ps，切除术后每1~3年行全结肠镜检查。

（4）随着SSA/Ps数目的增加，或具有高风险特征的SSA/Ps存在时，监测间隔应缩短。目前建议在SSA/Ps及早期癌病变切除术后，应在短时间内再次进行全结肠镜检查。具体监测间隔时间根据病情决定。

（5）对于SSA/Ps＞10个、或SSA/Ps切除不完整，或具有病理高风险特征的较大SSA/Ps碎片化切除术后的患者，都应在短时间内再次进行全结肠镜检查。

（6）建议SSA/Ps患者的一级亲属在40岁或者是小于患者初诊年龄10岁开始行全结肠镜检查。

结语

结直肠SLL的形态学区别具有挑战性，内镜医生与病理学医生对SLL的识别亦不一致，全球尚无统一的白光或图像增强内镜所确定的SSL特征标准及SSL病理诊断标准。采用目前主要基于细胞学特征的标准可能难以区分SSA/Ps和TSA，需要进一步探索 SSA/Ps和TSA之间遗传的差异和分子学基础。

SSA/Ps的诊断同样具有挑战性，而且在病理学实践中仍然未被充分诊断，可能导致对SSA/Ps的诊断和治疗不足及监测不足，从而导致结直肠间期癌发生率增高。

SSA/Ps的癌症风险尚未完全明了。SSA/Ps癌变被认为是结直肠癌的一个独特的分子亚型，5年生存率低于普通型结直肠腺癌，但SSA/Ps经由“锯齿状通路”逐步进展为早期浸润癌的机制尚不完全清楚。

目前有关SSA/Ps预后的资料较少，需要更多的相关研究才能对SSA/Ps的预后做出正确的评价。总之，SSA/Ps易癌变与“众”不同，规范筛查与早诊早治及密切监测至关重要。

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