一文梳理｜HER2低表达乳腺癌靶向治疗进展

作者：苏化

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20余年来，抗HER2靶向治疗显著改善了HER2阳性（IHC 3＋/FISH检测HER2扩增阳性）乳腺癌（breast cancer，BC）患者的预后。约40-50%乳腺癌患者伴HER2低表达（IHC 1＋或IHC 2＋并FISH阴性），其中部分被划入Luminal型（HR＋），部分划入三阴性乳腺癌（TNBC）。临床实践中，这些患者一般按HER2阴性治疗。

经典抗HER2靶向药物，如曲妥珠单抗、T-DM1（trastuzumab emtansine），对HER2阳性BC显示出显著性的临床获益，但在HER2低表达BC领域未能“大展身手”。幸运的是，对靶向治疗的探索从未停止，新兴的抗HER2靶向药物展现出独特的疗效，点亮了HER2低表达BC靶向治疗的曙光。

一、HER2低表达BC的治疗现状与治疗需求

靶向HER2的单克隆抗体（曲帕双靶）、疫苗（nelipepimut-S）、首款抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）T-DM1，均未在HER2低表达BC领域取得实际临床进展。HER2低表达BC患者的临床特性可能更接近HER2阳性患者。研究^[1]显示，HER2 IHC 2＋并FISH阴性BC，更易表现为大癌灶、更高的病理学分级、更高的Ki67及腋窝淋巴结转移阳性。

在传统治疗策略中，HER2低表达BC患者的无病生存时间（DFS）劣于HER2 IHC 0，且经曲妥珠单抗联合方案的辅助治疗后，DFS又劣于HER2阳性BC。新辅助治疗后HER2低表达BC的病理完全缓解（pCR）率更低^[2-3]。

这些发现，充分说明HER2低表达BC有望成为独立的亚群，并亟需更合适的、个性化的、独特的治疗策略。

二、经典药物曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1在HER2低表达BC中的探索

01 曲妥珠单抗

曲妥珠单抗一度被认为可在HER2低表达早期BC中起效，因其阻断HER2信号通路外，尚可介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC），使得肿瘤中HER2表达水平对曲妥珠单抗活性的影响降低。NSABP B-31研究^[4]中，9.7%患者为HER2阴性，该部分患者同HER2阳性患者一样，接受曲妥珠单抗辅助治疗并从中获益。NCCTG N9831研究^[5]中，占比5.5%的HER2阴性BC，接受曲妥珠单抗治疗显示出获益趋势。但随后的NSABP B-47研究（Ⅲ期）^[6]，在标准辅助治疗中加入曲妥珠单抗，未能证明其可为HER2低表达BC（无论IHC 1＋/2＋）带来生存获益（表1）。

02 帕妥珠单抗

异种移植物模型中，帕妥珠单抗可抑制HER2阴性肿瘤的增殖。但在Ⅱ期临床研究^[7]中，HER2低表达转移性BC接受帕妥珠单抗（首剂840mg，随后A臂以420mg q3w、B臂以1050mg q3w维持）治疗，临床获益率（clinical benefit rate，CBR）（完全缓解＋部分缓解＋疾病稳定≥24周）分别为9.8%、5.4%，中位疾病进展时间（median time to progression，mTTP）均为6.1周。

03 T-DM1

T-DM1不仅阻断HER2信号通路并发挥ADCC效应，且特异性靶向HER2阳性细胞发挥细胞毒性作用。尽管T-DM1尚未在HER2低表达BC患者开展正式前瞻性研究，但已有两项Ⅱ期临床研究^[8-9]，未发现T-DM1在非HER2高表达患者的疗效。

Yazaki S, et al的研究^[10]中，T-DM1在HER2 IHC 3＋BC患者达到的客观缓解率（ORR）较IHC 2＋/FISH阳性患者的ORR显著更高（53.3 VS 0%），中位无进展生存期（mPFS）更优（7.9 VS 3.9月）。该研究样本量小（IHC 3＋：n＝32；IHC 2＋/FISH阳性：n＝7），因而结论尚需进一步验证。

三、探索HER2低表达BC的新兴靶向治疗：T-Dxd一鸣惊人

表1：HER2低表达BC靶向治疗临床研究梳理

01 DESTINY-Breast04研究：T-Dxd展露锋芒

T-Dxd在既往的临床研究中，证实可在HER2低表达患者发挥抗癌活性^[11]。该治疗活性，可能与其旁观者效应（T-Dxd可对表达HER2的靶细胞周边临近的细胞，介导旁观者细胞毒性效应，无论其HER2状态）、高载药率（8:1）（drug-to-antibody ratio）及高效高载性相关。不同于T-DM1，T-Dxd释放的有效载荷呈细胞膜通透性。

尽管HER2低表达导致T-Dxd结合水平相对较低，但依托上述特性，使得T-Dxd在病灶中聚集更高浓度的细胞毒性水平，从而在HER2低表达肿瘤取得抗癌活性。Modi S, et al于2020年完成的Ⅰb期（NCT02564900）研究^[12]中，T-Dxd治疗HER2低表达（IHC 1＋或IHC 2＋并FISH阴性）、标准治疗失败晚期BC患者（n＝54），取得37.0%的ORR，中位缓解持续时间（mDOR）达10.4个月。这为HER2低表达BC的靶向治疗探索带来了曙光！也证实了HER2低表达BC能从靶向治疗中获益的推论是正确的！

随后，DESTINY-Breast04（Ⅲ期）研究^[13]，T-Dxd后线治疗HER2低表达BC，再传捷报（表1），证实了T-Dxd后线治疗HER2低表达BC可进一步改善生存。DESTINY-Breast04研究有望改写指南，重塑HER2低表达BC的治疗策略！

02 Trastuzumab-Duocarmazine（SYD985）

SYD985由曲妥珠单抗＋可分解连接（linker）＋Duocarmycin（DNA烷化剂）组成，载药率2.8:1。其搭载的细胞毒性部分进入细胞内，在蛋白酶作用下形成活性毒素。异种移植物模型中，SYD985展现出远超T-DM1的针对HER2低表达肿瘤的杀伤效应^[14]。在SYD985首个人体试验^[15]中，47名HER2低表达、标准治疗失败、局晚/转移性BC患者接受SYD985治疗，HR阴性、HR阳性患者部分缓解率（PR）分别为40%（6/15）、28%（9/32）。

03 XMT-1522

XMT-1522使用HT-19作为“制导”部分，HT-19与曲妥珠单抗相比，前者结合不同的HER2表位，通过可生物降解的linker，与auristatin衍生物（抗微管）连接。XMT-1522载药率高达12:1，可激发旁观者杀伤效应，其在HER2阳性、HER2低表达异种移植物模型中展现出超越T-DM1的杀伤效应^[16]。遗憾的是，XMT-1522的开发已暂停。

04 Zenocutuzumab（MCLA128）

Zenocutuzumab是双特异性人源化IgG1抗体，其可对接HER2结构域I，阻断HER3结构域Ⅲ，阻止激活性配体的结合，从而抑制HER2/HER3异二聚体形成及紧随的细胞内致癌性信号传递。Zenocutuzumab抑制HER2/HER3异二聚体化的作用较帕妥珠单抗更强，且也能引发ADCC效应。Ⅱ期研究^[17]中，ER＋/HER2低表达、CDK4/6抑制剂治疗失败BC患者（n＝50）接受Zenocutuzumab＋氟维司群或芳香化酶抑制剂（AI）治疗，8例患者在24周时仍持续获益，其中1例患者达到PR后长期稳定。

05 曲妥珠单抗±nelipepimut-S

Clifton GT, et al开展的Ⅱb期研究^[18]，纳入275例完成术后标准治疗的BC患者，随机给予曲妥珠单抗±nelipepimut-S（NPS疫苗）治疗。研究未观察到DFS的组间差异（HR：0.62），但在TNBC患者，曲妥珠单抗＋NPS成功改善DFS（HR：0.26）。需Ⅲ期研究进一步验证。

06 免疫联合治疗

HER2表达阳性较阴性（Luminal型）肿瘤有着更高的突变负荷^[19]，且肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）、PD-L1表达更高^[19-20]。小鼠模型中，T-Dxd＋抗PD-1单抗较单药治疗更有效^[21]。

一项Ⅰb期研究^[22]纳入16例标准治疗失败、HER2低表达BC患者，给予T-Dxd＋纳武利尤单抗联合治疗，安全性可控，ORR达38%，与T-Dxd单药相似。更多新兴抗HER2药物＋免疫检查点抑制剂（ICIs）联合治疗HER2低表达BC的研究正在进行中[23]。（表2）

表2：新兴抗HER2药物＋ICIs联合治疗HER2低表达BC的研究

07 内分泌治疗

Collins et al的研究^[24]中，将氟维司群加入抗HER2、HER3药物形成组合方案，可显著提升针对ER＋/HER2低表达BC异种移植物的抗癌活性。前已述及，HER2/HER3双特异性单抗Zenocutuzumab＋内分泌联合方案，治疗CDK4/6抑制剂＋内分泌治疗耐药的难治性BC，显示出临床疗效。由上，同时靶向ER与HER2轴具备临床潜力，T-Dxd＋阿那曲唑/氟维司群的Ⅰb期研究正在开展^[25]。

08 CDK4/6抑制剂

作为HER2下游通路，cyclin D1-CDK4轴的调节异常是抗HER2治疗耐药的常见诱因。NA-PHER2研究（Ⅱ期）^[26-27]探索了曲帕双靶＋氟维司群＋哌柏西利新辅助治疗HR＋/HER2低表达BC（n＝23）的疗效，ORR为78.3%，但未观察到病理完全缓解（pCR）。

四、结语

尽管多项研究在HER2低表达BC领域失利，但T-Dxd仍凭借其强大的实力，成功改善HER2低表达BC的生存，扭转了HER2低表达BC靶向治疗探索的颓丧气势。更多新兴药物及疗法投入到该BC患者群体的研究中来，有望进一步带来生存裨益。

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