赵长林教授：为何结直肠癌筛查中的精筛首选结肠镜？如何提高结肠镜检查的结直肠肿瘤检出率和早诊准确性？

作者：赵长林

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近年来，国内外发表的有关结直肠癌筛查的文献和结直肠癌诊疗指南、结直肠癌筛查指南（以下称“指南”）等，对于一般风险人群结直肠癌筛查几乎都倾向于初筛和精筛的分层筛查，即通过相对容易实现，而且简便、经济、有效的结直肠癌初筛方法（定量FIT等），在一般风险人群中早期发现结直肠癌高风险人群，或者可疑结直肠癌人群后进行精筛。这种分层筛查的策略能明显缩小筛查人群，降低非必须的结肠镜检查者的数量，提高结直肠癌筛查效率，进一步提高早期结直肠癌和癌前病变的检出率及诊断准确性，有效地控制假阴性，避免漏诊，而且能节约医疗资源和节省筛查费用，更具成本效益，符合中国国情。那么，目前用于结直肠癌精筛方法都有哪些？从准确性、有效性和安全性考虑，精筛方法如何选择？

结直肠癌筛查中的精筛方法的评价

近年来用于结直肠癌筛查的精筛方法有结肠镜、乙状结肠镜、CT结肠成像技术（CTC）、多靶点粪便DNA（mt-sDNA）、结肠胶囊内镜（CCE）。

图1 结直肠癌筛查：精筛方法如何选择？

目前国内外指南推荐用于结直肠癌筛查的精筛方法大同小异，但在优先推荐结肠镜检查上已达成共识：结肠镜是结直肠癌筛查的金标准（强推荐，GRADE证据分级：高，I级推荐）。在乙状结肠镜、CTC、mt-sDNA、CCE的选择和推荐等级上尚存异议。指南不断更新的结果为乙状结肠镜（弱推荐，GRADE证据分级：中）；CTC（弱推荐，GRADE证据分级：低，III级推荐）；mt-sDNA在特定条件下，可应用于结直肠癌筛查（弱推荐，GRADE证据分级：低，III级推荐）；结肠胶囊内镜（CCE）（条件性推荐；极低质量证据）。推荐超声肠镜（UCS）可用于早期结直肠癌T1（M、SM癌）亚分期。

1 为何结直肠癌筛查中的精筛首选结肠镜

结肠镜是结直肠癌筛查的金标准。内镜医师在可视镜头下可以完整地检视整个结直肠的情况，对于发现的可疑病变可取组织活检进一步明确病理诊断，结肠镜是结直肠癌精筛中非常重要的早期诊断的手段（早诊），通过组织活检病理检查可确诊结直肠癌和癌前病变。结肠镜还可以通过免疫组织化学检测结直肠癌组织中错配修复基因（MMR）状态，筛查林奇综合征。对于具有内镜治疗适应证的早期癌、癌前病变可同时进行内镜治疗（早治）。因此，对于一般风险人群结直肠癌精筛，或具有疑似结肠癌症状和体征的高风险人群，应首选结肠镜检查。

研究结果表明，结肠镜检出≥6mm结直肠肿瘤的灵敏性为92%，检出≥10mm结直肠肿瘤的灵敏性为88%，检出结直肠癌的灵敏性为95%-97%。与未筛查相比，结肠镜精筛可以降低56%的发病风险（RR=0.44，95%CI：0.22-0.88）以及57%的死亡风险（RR=0.43，95%CI：0.35-0.53）。

2018年7月，美国学者在《胃肠病学（Gastroenterology）》杂志发表一篇题为《结直肠癌组织筛查对大型社区人群癌症发病率和死亡率的影响》的论文，介绍了“关于结直肠癌组织筛查对社区人群中的选择、发病率和死亡率方面的有效性信息”。

图2 FIT与结肠镜组合的结直肠癌筛查可降低发病率和死亡率

该项目的研究方法：对比了2007年至2008年（主要是每年一次的定量FIT初筛和结肠镜检查）在大规模社区人群中实施结直肠癌组织筛查外展之前（2000年基线）和之后（到2015年）的筛查率、经过年龄调整的结直肠癌年发病率和基于发病率的死亡率。在51-75岁的筛查合格个体中，计算了癌症筛查的年度最新状态（通过定量FIT初筛、结肠镜或乙状结肠镜精筛）、结直肠癌发病率、癌症分期分布和基于发病率的死亡率。结果：结直肠癌筛查率从2000年前的38.9％增加到2015年的82.7%；早期结直肠癌检出率增加，晚期结直肠癌发病率下降36.2%；结直肠癌年发病率降低25.5%；死亡率降低52.4%。

2022年3月14日，瑞典研究团队在《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）》杂志发表一篇题为《一次性结肠镜检查或两轮FIT检测相隔2年进行结直肠癌筛查：随机对照试验（SCREESCO）的初步报告》。

图3 结直肠癌筛查：精筛方法首选结肠镜检查

该项目自2014年3月1日至2020年12月31日共纳入278，280例受试者，分为结肠镜检查组31，140例，定量FIT检测组60，300例，对照组186，840例，均为≥60岁的社区居民。研究的主要终点是结直肠癌发病率和死亡率。研究结果显示，结肠镜检查组31，140例中有49例（0.16%）查到结直肠癌；定量FIT组60，300例中有121例（0.20%）查到结直肠癌。在结肠镜检查组的637例（2.05%）以及定量FIT组的968例（1.61%）中查出晚期腺瘤，结肠镜对癌前病变的检出率高27%（RR=1.27，95%CI：1.15–1.41）。与定量FIT组相比，结肠镜检组发现更多的非晚期腺瘤类疾病（RR=2.82，95%CI：2.63-3.02）和更多的右半结肠病变（即非晚期腺瘤、晚期腺瘤和无蒂锯齿状息肉）。按性别分层分析发现，在男性和女性受试者中，结肠镜都比定量FIT更容易发现晚期腺瘤（男性RR=1.27，95%CI：1.12-1.45；女性RR=1.27，95%CI：1.09-1.49）。结肠镜还能发现更多位于右半结肠的晚期无蒂锯齿状息肉，与男性比较则女性较为明显（p=0.009）。研究初步结果表明，两种筛查方法对结直肠癌的检出率相似、不良事件少。与定量FIT组相比，结肠镜检查组更容易筛查出晚期腺瘤。初步研究结果预测，该项研究终点结果能够回答“结肠镜和定量FIT筛查可以降低结直肠癌发病率和死亡率”的问题。

纵观我国结直肠癌筛查的相关研究，尽管结肠镜是结直肠癌筛查的金标准，但因结肠镜具有一定的侵入性，且需要充分的肠道准备，是一般风险人群结肠镜精筛参与率低的原因之一。因此，通过癌症科普教育提升居民对结肠镜精筛的依从性是提高结直肠肿瘤检出率的基本保证。

2 乙状结肠镜

乙状结肠镜检查亦有侵入性，可用于一般风险人群的结直肠癌筛查，但对肠道准备要求较低。内镜医师可通过乙状结肠镜检查降结肠、乙状结肠以及直肠，其对远端结直肠癌的灵敏度、特异度均较高，欧美国家在一般风险人群结直肠癌筛查的项目中，有关乙状结肠镜检查的研究较多，而在我国结直肠癌筛查项目中应用较少。采用乙状结肠镜的不足之处是不能检查包括近端结肠（回盲部、升结肠、横结肠等）在内的全结肠，使位于近端结肠的肿瘤漏诊。因此有被结肠镜替代的趋势。

3 CTC

CT结肠成像技术（CT Colon imaging technique，CTC）是指受检者在经过肠道准备后，用气体充盈扩张清洁的结肠，然后进行全结肠的仰卧位及俯卧位薄层CT扫描，对获得二维图像进行三维重建，能观察整个结肠的情况，对全结肠进行成像检查，并能直观结肠病变部位。CTC发现结直肠癌的灵敏性与结肠镜相近，发现进展期肿瘤的灵敏性低于结肠镜检查。

2011年一项Meta分析纳入无症状、无肿瘤家族史、无息肉、结直肠癌或炎性肠病病史的一般风险人群，采用CTC筛查结直肠肿瘤，其研究结果显示，CTC检出≥6mm结直肠肿瘤的灵敏性为80%，检出≥10mm结直肠肿瘤的灵敏性为88%。尽管CTC有着侵入性较低的优点，且能降低结直肠癌相关的死亡率，但在一般风险人群结直肠肿瘤精筛中仍有一些局限性，包括需要严格的肠道准备、大型检查设备和专业技术人员。

另有一些结直肠癌筛查项目的研究结果显示，与结肠镜检查相比，CTC所发现的结直肠腺瘤或结直肠癌的准确性并不高，且对所发现的阳性病变不能做组织活检，需要进一步行结肠镜检查和组织活检才能确诊。在安全性方面，CTC存在放射线辐射引发肿瘤的潜在风险还需要深入探索和论证。此外，CTC一次检查的费用较高，从成本效益角度考虑，在结直肠癌精筛中的应用也受限。因此，《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南》暂不推荐CTC用于大规模的一般风险人群的筛查，仅推荐在特定条件下用于结直肠癌筛查。2021版ACG指南指出，对于拒绝接受全结肠镜检查，或结肠镜检查存在禁忌的个体，可清洁肠道后采用CTC。《CSCO结直肠癌诊疗指南（2022）》指出，受检者无法完成全结肠镜检查可选择CTC。

4 CCE

结肠胶囊内镜（Colon capsule endoscopy，CCE）是一种无需镇静、镇痛和肠道注气即可完成结肠黏膜观察的新型非侵入性内镜技术。从外形看与普通胶囊相似，长约1.5cm，直径不足1.0cm，一端可见黑色米粒大的摄像头，另配有一个体外图像记录仪，其原理是受检者通过口服内置摄像与信号传输装置的智能胶囊，借助肠道蠕动使之在肠道内运动并拍摄图像，医生利用体外的图像记录仪和影像工作站，可了解受检者全结肠的情况。医生只需回放CCE所拍摄的图像资料，即可对结肠病变做出初步诊断。CCE检查方便，如同吞服胶囊药物，安全舒适，且无痛苦、无创伤、无导线、无交叉感染等优点，可消除受检者对结肠镜检查的恐惧心理，增加结直肠癌筛查的依从性。对于拒绝接受全结肠镜检查的结直肠癌高风险人群，或结肠镜检查不完全，或有结肠镜检查禁忌证的个体可作为结直肠癌精筛的补充方法。2012年3月，《内窥镜检查（Endoscopy）》杂志发布了最新《结肠胶囊内镜：欧洲胃肠道内镜协会指南/Colon capsule endoscopy：European Society of Gastrointestinal Endoscopy （ESGE） Guideline》，为CCE临床应用提供依据。但到目前为止，其用于结直肠癌筛查的研究数据十分有限。目前研究显示，CCE对明显的结肠病变（≥6mm或＞3个独立的息肉）敏感性为58%-86%。值得注意的是，CCE对结肠小息肉的大小易出现误判，且对息肉诊断的特异性较低。

由于炎症性肠病大多累及结直肠黏膜，约有70%-80％克罗恩病及绝大多数的溃疡性结肠炎可在结直肠发现病灶，因此CCE可用于监控溃疡性结肠炎的活动和评估疗效，但目前尚无充足证据支持CCE于用炎症性肠病的确诊，仍推荐结肠镜检查。此外，CCE还存在以下问题：

（1）CCE无法为沿途所拍摄的图像进行准确定位。在受检者接受CCE检查并发现病变后，临床医生仅根据拍摄的图像及CCE工作时间来判断病变位置很难准确定位及制定下一步的诊疗方案；

（2）CCE检查前的肠道准备比结肠镜检查要求更严格。因为，结肠镜带有冲洗和抽吸装置，在检查中可随时清除残留的粪便残渣和粪水。而CCE则无此装置和功能，摄像头易被结肠内残留的内容物遮挡，出现结肠内景看不清楚或看不全的情况，容易漏诊；

（3）存在胶囊内镜滞留的风险；

（4）CCE检查对所发现的阳性病变不能做组织活检，必须经结肠镜进行组织活检才能确诊；

（5）国产CCE一次检查费明显高于结肠镜检查费，进口CCE一次检查费则更高。

因此，从可及性、安全性、有效性及成本效益角度考虑，CCE难以广泛用于结直肠癌分层筛查的精筛。

如何提高结肠镜检查的结直肠肿瘤检出率？

1 肠道准备质量对结肠镜诊疗效果有何影响？

高质量的肠道准备可提高癌前病变及结直肠癌检出率和诊断的准确性及内镜治疗的安全性。肠道准备不充分是结肠镜检查有效性的主要障碍，会延长盲肠插管时间，并降低腺瘤检出率（ADR）。因此，肠道准备的质量直接影响结肠镜诊疗效果。但大多数受检者并不能完全意识到肠道准备的重要性，认为肠道准备就只是喝泻药那么简单，甚至有少数受检者存在侥幸心理，连泻药都没喝完就来做结肠镜了，如果肠道里面的粪便和食物残渣没有清洁干净，遮掩在结直肠粘膜表面就有可能漏诊结直肠病变，或不能完整完成全结肠镜检查而不得不间隔更短的时间重复结肠镜检查。

很多研究表明，肠道准备的合格率应高于85%。受检者肠道准备较好时，结肠镜检查的ADR显著高于肠道准备不充分者。据美国报告在所有结肠镜检查的受检者中，肠道准备不合格者为27%。

图4 肠道准备的质量对内镜诊疗效果的影响

2014年9月，美国结直肠癌多学会工作组（USMSTF）在《美国胃肠病杂志》、《胃肠病学》、《消化内镜杂志》发布了《结肠镜检查肠道准备指南》。2019年7月，中国医师协会内镜医师分会发布了《中国消化内镜诊疗相关肠道准备指》。中美两部指南都建议：采用波士顿量表或者渥太华量表进行肠道准备质量的评估（推荐强度：强；证据质量：高），优化结肠镜检查肠道清洁的充分性。

图5 高质量的结肠镜检查应具备的条件：充分的肠道准备

2 高质量的结肠镜检查是保证筛查效果的关键

在所有结直肠癌病例中，约8.2%是在结肠镜检查后发生的结肠间期癌（间期癌），而在间期癌病例中，约86%与低质量结肠镜检查，全结肠可视化不足，或癌前病变切除不完全有关。目前较为公认的高质量结肠镜检查质量标准除了良好的肠道准备率应>85%之外，还采纳了USMSTF结肠镜质量控制推荐意见（2002）：

（1）在结肠镜检查报告中，必须描述肠道准备情况；

（2）完整完成全结肠镜检查对保证结肠镜检查质量具有重要意义，规定盲肠插镜率（CIR）>95%。有研究表明CIR>95%的内镜医师，其受检者的间期癌发病率显著低于CIR<80%的内镜医师所检查的患者；

（3）ADR被认为是黏膜检查质量的主要衡量标准，也是评价结肠镜检查质量的一个公认指标，与间期癌发病率呈负相关。ADR>25%，其中男性>25%，女性>15%。国外研究表明，ADR每增加1%，间期癌发病率将降低3%；

（4）退镜时间（WT）应保证6min。既往研究表明，与平均WT<6min的内镜医师相比，WT>6min者的ADR显著提高，而中位WT为9min的内镜医师的ADR最高。我国结直肠癌精筛时，WT应该保证在6min以上。

锯齿状病变约占所有结直肠癌的30%，因锯齿状病变大多为扁平或无蒂，通常与正常黏膜难区分、难以发现，故近年受到关注。2022年5月，荷兰阿姆斯特丹大学医学中心研究团队基于“荷兰结直肠癌筛查项目”的数据，在《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）》发表题为《锯齿状息肉检测与结肠镜检查后间期癌的风险：一项基于人群的研究》的大规模研究报告，评估近端锯齿状息肉检出率（PSPDR）作为结肠镜检查质量指标与结肠镜检查后间期癌的相关性。

图6 结直肠癌筛查的精筛：结肠镜检查质量控制与评估

符合筛查条件的受检者年龄在55-76岁，先通过定量FIT初筛，FIT阳性且无症状者转诊行结肠镜精筛。在2014年1月1日-2020年12月31日完成超过32.9万次结肠镜检查。在结肠镜检查后中位时间为33个月的随访期间，有305例发生间期癌。研究结果显示，与锯齿状病变相关的3项检查质量指标，即近端锯齿状息肉检出率（PSPDR）、无蒂锯齿状病变检出率（SSLDR）、锯齿状息肉检出率（SPDR）都与间期癌风险呈负相关。研究团队分析了数据后发现，PSPDR越高，结肠镜检查质量越高，后续结直肠癌的发病率越低，最终选择了PSPDR作为结肠镜检查质量标准，同时还发现PSPDR与ADR存在相关性（r=0.59；p<0.0001），为结肠镜检查质量控制提供了新证据。但PSPDR作为结肠镜检查质量标准的价值要得到全球范围内的认可还需要进一步验证。目前普遍认为ADR足以用于结肠癌筛查计划，我国还应将ADR作为结肠镜检查质量标准。

如何提高结直肠肿瘤早诊的准确性？

1 癌前病变和早期结直肠癌定义

说起“癌前病变”并不陌生，但未必都能说清楚。癌前病变指某些具有癌变潜能的良性病变，长期不治疗，有的可转变为癌。结直肠癌前病变包括进展期腺瘤（绒毛或管状绒毛腺瘤；长径≥1mm；高级别上皮内瘤变）、广基锯齿状病变（锯齿状腺瘤/息肉）、息肉病（腺瘤性息肉病以及非腺瘤性息肉病）、炎症性肠病相关的异型增生等。

早期结直肠癌指肿瘤侵犯黏膜下层，局限于黏膜肌层内或突破黏膜肌层但未累及固有肌层，包括粘膜内癌（M癌）、粘膜下癌（SM癌）。

2 结直肠肿瘤的早诊

结直肠肿瘤的早诊指在无症状的一般风险人群中经筛查早期发现并确诊的癌前病变和早期结直肠癌。结直肠肿瘤阳性病例检出率定义，即阳性病例检出率=[癌前病变+癌和其他罕见肿瘤]例数/实际结肠镜检查人数×100%；早诊率定义，即早诊率=（癌前病变+早期癌）/（癌前病变+早期癌和晚期癌+其他罕见肿瘤）×100%。

CSCO指南（2022）更新要点：“结肠镜确诊者的分期诊断”修订为l级推荐。结肠镜及组织活检病理不仅是癌前病变和早期结直肠癌早诊的金标准，在T1期癌的亚分期诊断方面也发挥了重要作用，并为内镜治疗适应证提供了可靠依据。

图7 早期结直肠癌：粘膜癌（M癌分期）+粘膜下癌（SM癌分期）

据文献报告，内镜治疗适应证为M癌；相对适应证为SM1癌。SM癌伴有区域淋巴结转移的风险约为15%，而内镜局部切除无法明确是否存在区域淋巴结转移。为避免早期癌切除不完全，在SM癌内镜治疗前，需要做超声肠镜、胸部和腹部CT。超声肠镜在早期癌早诊及TN分期诊断中可发挥重要作用。

图8 超声肠镜在早期癌早诊及TN分期中的重要作用

3 提高结直肠肿瘤早诊的准确性措施

对社会公众的癌症防控科普教育与癌症筛查同行，提升公众对结直肠肿瘤精筛的依从性。在进行结直肠癌筛查项目全过程中，除了遵循专业学（协）会组织实施的相关指南之外，在所有结肠镜检查实践中应始终坚持实施质量持续改进措施，提升肠道准备的合格率；对在精筛的关键岗位上的结肠镜医师进行标准化专业培训和资质认定，常态化重点考核结肠镜检查质量标准中的CIR、ADR、WT，达标的结肠镜医师持证上岗。对病理科医师进行结直肠锯齿状病变诊断和早期癌（M、SM）分期诊断能力的专业培训。

结语

基于定量FIT初筛与结肠镜精筛的结直肠癌分层筛查是可及、安全、有效，且具有成本效益的可行性方案。结肠镜及组织活检是结直肠癌筛查和早诊的金标准，结直肠癌精筛首选结肠镜毋容置疑。根据中国国情，为了在结直肠癌精筛中确保“金标准”得以实现，除了专业学（协）会出台和实施相关指南之外，还要抓好公众结直肠癌筛查科普教育，强化结肠镜医师和病理科医师标准化筛查技术的培训、规范化考核及结肠镜检查质量评估与控制。确实打好定量FIT初筛与结肠镜精筛的组合拳，最终才有可能降低与结直肠癌相关的发病率和死亡率。

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