靶向BCMA的CAR-T疗法在曾暴露于靶向BCMA药物的RRMM患者中仍具有良好的疗效和安全性

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B细胞成熟抗原（BCMA）主要在浆细胞表面表达，是治疗多发性骨髓瘤（MM）的一个有前景的靶点。目前正在研究中或获批用于MM的几种特异性靶向表达BCMA的细胞的治疗方法包括双特异性抗体（BsAbs）、抗体药物偶联物（ADC）和嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法。相关抗BCMA BsAbs以及抗BCMA ADC的近期研究表明，MM患者在接受上述治疗后仍可能出现疾病进展，仍需寻求其他的治疗手段。

Ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）是一种靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。Ⅰb/Ⅱ期、单臂CARTITUDE-1临床试验的初步结果表明，在接受过多线治疗的复发或难治性MM（RRMM）患者中，cilta-cel可产生早期、深度和持久的缓解。但CARTITUDE-1研究以及靶向BCMA治疗MM的大多数临床试验排除了既往接受过靶向BCMA药物治疗的患者。CARTITUDE-2试验是一项Ⅱ期、多队列、开放标签研究，在多个患者人群中评价cilta-cel的安全性和疗效。在此，研究者们报告了队列C的初始结果，该队列入组了既往暴露于靶向BCMA药物的RRMM患者。

研究方法

CARTITUDE-2试验中的队列C纳入的是既往接受过BCMA靶向治疗（不包括细胞免疫治疗）的RRMM患者，旨在在该类患者中评价cilta-cel的疗效及安全性。主要入选标准为：患者年龄≥18岁，根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）诊断标准诊断为MM，在其末线治疗（LOT）后12个月内或既往治疗后6个月内有疾病进展（PD）的证据，且对其最近的LOT耐药，在基线时有可测量的疾病，欧洲肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1分。患者必须既往接受过蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、抗CD38单克隆抗体（mAb）和靶向BCMA非细胞治疗（ADC或BsAb单药治疗）。患者在清淋预处理后5-7天接受单次cilta-cel输注（目标剂量0.75×10⁶ CAR阳性活T细胞/kg；目标范围0.5-1.0×10⁶ CAR阳性活T细胞/kg）。主要研究终点是IMWG标准定义的微小残留病（MRD）阴性（10^-5），通过二代测序（NGS）进行集中评估。如果≥1次基线后评估为阴性，则认为患者达到MRD阴性。次要终点是不良事件（AE）的发生率和严重程度、总缓解率（ORR）、非常好的部分缓解（VGPR）率、完全缓解（CR）率和基于IMWG缓解标准的严格意义CR（sCR）率、缓解持续时间（DOR）和至缓解时间。探索性研究终点为无进展生存期（PFS）。根据美国移植和细胞治疗学会标准对细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）进行分级。

研究结果

患者及治疗情况

截至2021年10月08日数据截止日期，队列C共有24例患者入组并接受治疗，其中20例患者接受cilta-cel治疗。最近的靶向BCMA药物治疗是BsAb（n=7，占35%）和ADC（n=13，占65%）（详见表1）。既往靶向BCMA治疗的持续时间范围为1-527天，从末次靶向BCMA药物给药到单采的时间范围为26-895天，从末次靶向BCMA药物给药到cilta‑cel输注的时间范围为62-944天（详见表2）。基线时，队列C患者的中位年龄为63岁（范围：44-81岁），12例（60%）患者为男性，19例（95%）为白人。筛选时，5例患者（25%）伴有髓外疾病，3例患者（15%）有高危细胞遗传学。

表1：患者基线特征

表2：靶向BCMA治疗的时间

患者疗效

总体队列疗效

在数据截止时，13/20例患者（ADC组9例，BsAb组4例）仍在参加研究（图1）。在中位随访11.3个月时，患者在任何时间的MRD阴性率为35%（95%CI，15.4-59.2%）。队列C中所有患者的ORR为60.0%（95%CI，36.1-80.9%），≥VGPR率为55%，≥CR率为30%（表3）。所有3例高危细胞遗传学患者（均为del17p）均达到≥VGPR。至首次缓解的中位时间为0.95个月，至最佳缓解的中位时间为2.22个月（表3；图2A）。中位DOR为11.5个月，中位PFS为9.1个月，12个月时PFS率为38.9%（95%CI，16.3-61.1%；图3A）。在基线时有髓外浆细胞瘤的5例患者中，4例患者在cilta-cel治疗后达到髓外浆细胞瘤的完全缓解。

图1：研究流程图

表3：cilta-cel疗效

靶向BCMA ADC暴露组患者疗效

既往暴露于靶向BCMA ADC的患者在cilta-cel输注后的中位随访时间为11.8个月。5例患者达到MRD阴性，所有13例靶向BCMA ADC暴露患者的MRD阴性率为39%（95%CI 13.9-68.4%），患者的ORR为61.5%（95%CI：31.6-86.1%），至首次缓解的中位时间为0.97个月，至最佳缓解的中位时间为2.58个月（表3；图2B）。中位DOR为11.5个月，中位PFS为9.5个月（图3B）。

靶向BCMA BsAb暴露组患者疗效

既往暴露于靶向BsAb的患者在cilta-cel输注后的中位随访时间为10.9个月。2/7例患者达到MRD阴性（2/3例患者仅考虑可评价患者）。患者ORR为57.1%（95%CI：18.4-90.1%），至首次缓解的中位时间为0.92个月，至最佳缓解的中位时间为1.4个月（表3；图2C）。中位DOR为8.2个月，中位PFS为5.3个月（图3C）。

图2：患者接受cilta-cel治疗的反应。治疗应答患者的缓解情况（A）和既往暴露于ADC（B）或BsAb（C）的所有患者中的缓解情况

图3：患者PFS情况。总体队列（A）、ADC暴露患者（B）和BsAb暴露患者（C）的PFS

与治疗反应相关的因素

缓解患者的既往靶向BCMA药物治疗中位暴露持续时间短于未缓解患者，分别为29.5天和63.5天。与无应答者相比，cilta-cel应答者的末次靶向BCMA药物治疗与单采之间的中位时间更短，分别为56.5天和117.5天；同时末次靶向BCMA药物治疗与cilta-cel输注之间的中位时间也更短，分别为161.0天和235.0天。

患者安全性

所有20例患者在接受cilta-cel治疗后均发生了治疗期间出现的不良事件（TEAE），其中19例发生了与cilta-cel治疗相关的TEAE。＞1例患者发生的3/4级AE主要为血细胞减少（中性粒细胞减少，n=17；血小板减少，n=14；贫血，n=11；白细胞减少，n=11；淋巴细胞减少，n=6），但也包括低钙血症（n=2）、低磷血症（n=4）、低钾血症（n=2）和ICANS（n=2）（表4）。

表4：患者AE发生情况

药代动力学

Cilta-cel的药代动力学特征为外周血和骨髓中CAR转基因水平和CAR阳性细胞。输注后，CAR转基因有一个初始扩增期，达峰时间约为15天（范围：9-41天），随后是快速下降期，然后是几个月内缓慢下降。末次可测量CAR转基因的中位时间约为127天（范围：15-213）。

研究结论

既往接受过多线治疗且既往暴露于靶向BCMA非细胞治疗药物的RRMM患者可对cilta‑cel产生应答，ORR达60%。该研究队列C的初步结果以及继续随访，为靶向BCMA药物的使用顺序提供了信息，以使患者获益最大化。

参考文献

Adam D Cohen , Maria-Victoria Mateos , Yael C Cohen,et al. Efficacy and safety of cilta-cel in patients with progressive MM after exposure to other BCMA-targeting agents. Blood. 2022 Sep 12;blood.2022015526.