弥题星解 | 宋永平、张薇教授：勇攀高峰，创新ADC药物Pola赋能移植和CAR-T治疗，探索更多治疗潜力

每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。“弥题星解——解锁DLBCL治愈新标准”系列报道，深挖弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗中的难题，探讨临床未满足的需求；结合临床研究、中外真实世界治疗经验，共同探索DLBCL的精准诊疗新标准。维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）化作北极星（Pole Star），在领域大咖指引下，助力优化诊疗策略，以期改善中国DLBCL患者的生存。

本期弥题

自体造血干细胞移植（ASCT）是复发难治性（R/R）DLBCL治疗的重要手段。然而现有挽救治疗的完全缓解（CR）率较低，影响后续移植的开展及疗效。如何提高移植前挽救治疗的疗效？移植失败后，CAR-T治疗如何桥接？CAR-T治疗失败后患者又该何去何从？

星解专家

ASCT和CAR-T在R/R DLBCL中尚存未被满足的需求

利妥昔单抗的问世开创了淋巴瘤领域的免疫化疗时代，其联合化疗的经典R-CHOP方案显著改善了DLBCL患者的缓解率和生存情况，但是仍然有大约40%-50%的患者未能获得缓解或达到CR后复发。R/R DLBCL预后差，挑战严峻，现有治疗亟需改进。

* R-CHOP：利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松

移植前挽救治疗的疗效仍待提高，是否达CR为关键

一直以来，ASCT都是R/R DLBCL治疗的重要手段。R/R DLBCL患者首先根据是否符合移植条件进行分层治疗，对于适合移植患者，各大指南将ASCT列为标准选择^1-3。

移植前挽救治疗达CR是移植成功的关键，对患者预后有重大意义，可显著改善患者的生存预后。然而无论是传统化疗还是利妥昔单抗免疫化疗方案，作为挽救治疗的CR率不足30%，约半数适合移植的患者由于对挽救性治疗没有应答或应答不佳，影响后续移植的开展及疗效^4-7。

图1 常用挽救化疗方案的CR率

在真实世界中，R/R DLBCL患者的挽救治疗CR率更低，一项中国多中心真实世界研究显示，难治性DLBCL患者的CR率仅有9%，这部分患者预后不佳⁷，因此挽救治疗的疗效仍待提高。

高强度化疗桥接CAR-T安全性不理想，CAR-T失败患者的后续治疗举步维艰

CAR-T细胞疗法作为ASCT后再次复发/进展的DLBCL的治疗选择之一，也存在一定的不足。由于部分患者病情进展快，为防止肿瘤迅速恶化，影响后续细胞回输，等待CAR-T细胞制造和输注的同时需要进行有效的桥接治疗，从而控制疾病、提高CAR-T治疗成功率。然而现有的高强度化疗方案作为桥接治疗的毒性较大，且与较高的治疗相关3-4级感染并发症的发生率相关⁸，还需探索安全性更高的桥接治疗方案。

此外，CAR-T细胞治疗后2年的复发/进展率高达53%⁹，再次复发患者的预后较差，不足25%对后续治疗有应答，平均总生存期（OS）仅有3.6个月¹⁰。经CAR-T细胞治疗失败的R/R DLBCL患者，后续治疗选择极少，治疗举步维艰。

勇攀高峰，Pola为R/R DLBCL患者提供治疗新选择

近年来，创新药物及新疗法层出不穷，R/R DLBCL患者的生存预后有望进一步改善。全球首个获批上市的靶向CD79b ADC药物Pola，为R/R DLBCL患者带来了新曙光。在其关键性研究——GO29365研究中，Pola-BR方案不仅显著提升R/R DLBCL患者的最佳CR率（57.5% vs 20%）以及BOR（70.0% vs 32.5%），而且降低了58%的死亡风险¹¹。在超过4年的长期随访中，Pola-BR组未发现新的安全信号，不良反应可控。

*Pola-BR：Pola联合苯达莫司汀、利妥昔单抗；BOR，最佳总缓解率

图2 Pola-BR与BR的BOR和CR率结果

在患者状态更差的真实世界中，Pola方案依然展现出较高的缓解率。一项中国台湾的真实世界研究表明，尽管患者群体中50%为原发难治DLBCL患者，治疗难度较大，Pola方案的总缓解率（ORR）仍可达到45.2%，其中CR率为29.1%，有助于后续移植的开展¹²。

桥接移植，赋能CAR-T，Pola探索R/R DLBCL更多治疗潜力

基于Pola联合方案在研究中展现出的高缓解率和可控的安全性，Pola可赋能移植与CAR-T治疗。作为R/R DLBCL患者移植前的挽救治疗，Pola可提高移植的成功率；Pola方案桥接CAR-T，有助于改善患者的生存预后；CAR-T治疗失败后，Pola方案还可力挽狂澜，为再次进展/复发的DLBCL患者提供了新的治疗选择。

40％不适合移植患者经Pola治疗后转变为适合移植

一项希腊真实世界研究证实，因对前线治疗应答不佳无法接受ASCT的R/R DLBCL患者，大约40%经Pola-BR方案治疗后转变为适合ASCT，或可改变预后不佳的治疗结局，进一步延长患者生存¹³。

图3 希腊真实世界研究结果

ASCT后进展仍可选择Pola方案桥接allo-HSCT，有望带来更多生存获益

ASCT后再次复发/进展的DLBCL患者，还可选择异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。德国和中国的真实世界研究显示，Pola联合方案可作为allo-HSCT前的桥接治疗，有望带来更多生存获益。30%-50%患者Pola方案桥接治疗后成功进行allo-HSCT，这部分患者的生存获益更显著，尤其是经Pola桥接治疗后达CR或部分缓解（PR）的患者^14,15。

图4 德国和中国真实世界研究allo-HSCT桥接方案的结果

图5 中国真实世界研究中Pola方案桥接治疗后达到CR/PR与未达到的患者OS相比

Pola联合方案可有效桥接CAR-T治疗

除了造血干细胞移植，Pola联合方案也可赋能CAR-T治疗，带来更优的临床获益。对比毒性较大的高强度化疗方案，Pola联合方案由于兼具良好的疗效和可控的安全性，为其桥接CAR-T治疗创造了机会。德国和英国真实世界研究均证实，Pola联合方案可作为CAR-T治疗前有效的桥接治疗，CAR-T治疗的成功率超过50%，患者12个月OS率接近60%^16,17。

CAR-T治疗失败后，Pola联合方案还可作为高效的挽救治疗

一项英国真实世界研究证实，R/R DLBCL患者经CAR-T治疗失败后，超过40%仍可从Pola-BR方案的挽救治疗中获得缓解¹⁸，其中近20%患者可获得CR。美国多中心大规模研究也证实，Pola-BR作为CAR-T失败患者的挽救治疗可带来临床获益。在一系列单药或多药联合的挽救治疗方案中，CAR-T失败患者经Pola-BR方案治疗的缓解率优于其他挽救治疗方案（ORR，73%；CR率，40%），中位无进展生存期（PFS）达136天¹⁹。

图6 美国真实世界研究的CAR-T治疗失败后不同挽救治疗的结果

无论是临床研究还是真实世界，均表明Pola可为移植和CAR-T治疗赋予更多潜能，是一种极具潜力的治疗选择。期待更多全面的循证医学证据发表，证明Pola联合方案为R/R DLBCL带来的临床获益。

星解语录

郑州大学第一附属医院 宋永平教授：

近年来治疗血液肿瘤的创新药物层出不穷，ADC药物是其中的重要代表。创新ADC药物Pola打破了现有挽救治疗CR率低从而影响移植疗效的困境，无论是作为移植前挽救治疗还是有效桥接CAR-T治疗，Pola联合方案因兼具良好的疗效与可控的安全性展现出令人惊喜的治疗潜力，为R/R DLBCL带来更多临床获益。此外，鉴于POLARIX研究中Pola-R-CHP方案在一线治疗首次超越了经典R-CHOP方案，今后Pola有望前移至一线治疗，更早帮助DLBCL患者获得深度缓解和长期生存获益，或可降低其难治复发的风险。

北京协和医院 张薇教授：

对比临床研究，真实世界中的DLBCL患者状态更差，对现有挽救治疗的应答不理想，特别是难治性DLBCL患者，移植前挽救治疗的CR率极低，大大影响了这部分患者移植的开展和成功率。全球多个真实世界研究证实，Pola方案在真实世界中依然保持较高的缓解率，从而在R/R DLBCL患者中赋能移植和CAR-T治疗，即使CAR-T治疗失败后，Pola还可力挽狂澜，改善DLBCL患者的预后。期待Pola早日上市，为中国DLBCL患者提供新的治疗选择。

宋永平 教授

主任医师，教授，博士生导师

郑州大学第一附属医院副院长

中原名医，国务院特殊津贴专家

中华医学会血液学分会第十届常委中国医师协会血液科医师分会副会长中国老年医学学会血液学分会副会长中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委河南省生命关怀协会会长河南省医学会副会长中华血液学杂志编委白血病淋巴瘤杂志副主编

张薇 教授

北京协和医院主任医师、硕士研究生导师

中国老年淋巴瘤学会青年委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员

中国免疫学会血液免疫分会委员

中国抗淋巴瘤联盟常委

北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书

参考文献：

1.中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会. 中国淋巴瘤治疗指南(2021年版)

2.中国临床肿瘤学会(CSCO). 淋巴瘤诊疗指南(2021) 

3.中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会. 造血干细胞移植治疗淋巴瘤中国专家共识(2018版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2018, 40(12):8

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