狼疮肾炎的治疗如何优化？细数现有药物及新药进展 | 最新综述

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狼疮肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）患者肾衰竭和死亡的重要因素。约50%的SLE患者有肾损害的临床表现，而肾组织病理检查发现肾脏病变者可达90%。LN是我国终末期肾病的常见病因之一。尽管已有糖皮质激素、免疫抑制剂等治疗药物，但仍有5%-30%的LN患者在10年后发生终末期肾病。LN患者中，对提高疗效和降低毒性的新型治疗药物的需求尚未得到满足。随着研究进展，LN新型治疗药物正逐渐问世，如贝利尤单抗、voclosporin、obinutuzumab等，给广大患者带来新希望。

LN治疗原则及目标

依据最新的《狼疮肾炎诊疗规范》，LN的治疗目标是减少尿蛋白、保护肾脏、阻止或延缓肾功能恶化和改善患者预后。LN治疗包括诱导缓解和维持治疗两个阶段，2019年欧洲抗风湿病联盟/欧洲肾脏协会和欧洲透析与移植协会制定的治疗指南提出，诱导缓解治疗的目标为治疗3个月内尿蛋白减少≥25%，6个月时尿蛋白减少＞50%，12个月时随机尿蛋白/肌酐比值（UPCR）<500mg/g。完全缓解的标准为尿蛋白<0.5g/24h或随机尿UPCR<500mg/g。并表示，缓解后的维持治疗应≥3年。

LN现有治疗

糖皮质激素（以下简称激素）和羟氯喹为治疗LN的基础用药。激素用法和剂量尚无统一说法，一般口服泼尼松0.5~1.0mg/kg/d，根据病情使用4~6周开始减量，每1~2周减量10%至最低维持剂量（≤7.5mg/d）维持治疗。羟氯喹剂量一般不超过5mg/kg/d，分1~2次口服。此外，免疫抑制剂的选择主要根据肾脏病理类型和病变活动性，并结合肾外病变来选择。常用的免疫抑制剂有吗替麦考酚酯、麦考酚钠（疗效与吗替麦考酚酯相当），环磷酰胺、硫唑嘌呤，钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢素或他克莫司）。

高剂量糖皮质激素联合环磷酰胺（CYC）或霉酚酸类似物（MPAA），然后是低剂量糖皮质激素联合MPAA或硫唑嘌呤（AZA）是目前的标准治疗。但是，这些传统免疫抑制剂对免疫反应细胞的作用是非特异性的，因此存在短期毒性（如骨髓抑制、胃肠道紊乱）和长期毒性（如卵巢衰竭、缺血性坏死、恶性肿瘤）。

LN新型治疗进展

近年来出现的LN新药物往往针对不同类型的免疫细胞、细胞因子或信号通路（图1），从而可能提高患者的治疗效果、耐受性和降低疾病复发风险。

图1 LN新药物及治疗靶点/信号通路

利妥昔单抗是第一代抗CD20单克隆抗体，已广泛应用于治疗B细胞恶性肿瘤和各种自身免疫性疾病。但是其治疗LN的早期研究未显示临床获益：LUNAR试验中利妥昔单抗联用标准治疗诱导缓解时，未能达到主要终点，尽管血清学标志物和尿蛋白排泄方面显示出改善。Obinutuzumab是新一代抗CD20生物制剂在LN中具有治疗前景：2期NOBILITY研究中，与标准治疗相比，在糖皮质激素和MPAA诱导治疗的基础上加入obinutuzumab提高了肾脏完全应答率，并在血清学和肾脏参数（eGFR和蛋白尿）方面改善明显。针对LN浆细胞（蛋白酶体抑制剂、抗CD38）的治疗正在开发中。

在标准治疗的基础上加用贝利尤单抗以抑制B细胞活化因子可产生更好的肾脏应答。基于BLISS-LN研究的阳性结果，贝利尤单抗已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗LN。在该研究中，与仅接受标准治疗的患者相比，在标准治疗的基础上加用贝利尤单抗与104周的肾脏应答率显著升高相关（43%vs.32%，p=0.0311）。BLISS-LN试验中也达到了其他重要的次要终点，如2年肾脏完全应答和肾脏相关事件/死亡。

Voclosporin是与环孢素A结构相似的下一代钙调磷酸酶抑制剂，与标准治疗联合使用也可提高LN的肾脏应答：2期研究结果显示，在活期性严重LN患者中，voclosporin（高或低剂量）联合糖皮质激素和MPAA在24周和48周时比标准糖皮质激素和MPAA治疗获得了更高的肾脏应答率；在3期AURORA试验中，voclosporin（23.7mgbid,2期研究中的较低剂量）与糖皮质激素和MPAA联合使用时，6个月和12个月的肾脏应答率优于糖皮质激素和MPAA治疗，蛋白尿的减少也更明显。

除了靶向B细胞、T细胞之外，其他创新策略包括靶向I型干扰素、共刺激信号、补体级联反应（抗C5b）和细胞内增殖信号（例如mTOR、JAK1/2、BTK）。

不同的新疗法的出现改变了LN患者的管理模式，但这些疗法普遍表现出改善短期临床应答的情况，并且总体缓解率仍然相对一般。因此，在将这些研究结果和治疗方案应用于临床实践时应该非常谨慎。期待未来的研究阐明这些新药对LN患者的长期临床结局、疾病稳定性和安全性的影响。此外，是否应该对所有活动性LN患者使用联合治疗，还是对在治疗头几个月应答不佳的特定患者使用联合治疗，仍然是一个有待明确的争论。按临床表型、生物标志物和分子特征对患者进行分层或有助于提高LN新型药物的疗效。

参考文献：Yap DYH, Mok CC. Novel and emerging treatment strategies for lupus nephritis[J]. Expert Rev Clin Pharmacol. 2022 Oct 19. doi: 10.1080/17512433.2022.2138340. Epub ahead of print. PMID: 36260817.