ACE-LY-003 II期试验结果更新：阿可替尼在复发/难治边缘区淋巴瘤中显示出良好的疗效与安全性

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边缘区淋巴瘤（MZL）是一种惰性B细胞恶性肿瘤，约占B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的7%。对于高肿瘤负荷MZL的一线治疗，通常采用化学免疫治疗。但目前对于复发/难治MZL（R/R MZL），尤其是不适合化学免疫治疗的R/R MZL的治疗手段十分有限。阿可替尼（acalabrutinib）是一种BTK抑制剂，已在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和复发/难治套细胞淋巴瘤（R/R MCL）中显示出不错的疗效与安全性。有临床前研究表明，阿可替尼+PI3K抑制剂在几种侵袭性淋巴瘤和MZL细胞系中具有抗肿瘤活性。为了进一步探究阿可替尼在MZL中的疗效与安全性，来自美国的Paolo Strati等人进行了一项II期概念性验证研究，旨在探究阿可替尼单药治疗在R/R MZL中疗效与安全性。

研究方法

患者纳入标准包括：（1）年龄≥18岁；（2）经组织学诊断有脾脏、淋巴结或淋巴结外MZL；（3）具有可测量的病灶，定义为存在至少一处病变，经CT测量，病灶最长直径≥2cm，且最长垂直长度≥1cm；（4）ECOG评分0-2；（5）既往接受过≥1线治疗（其中至少包括一种CD20靶向治疗）。

首剂阿可替尼治疗前90天或入组时进行骨髓抽吸和/或活检。对于肿瘤评估，需在首剂阿可替尼治疗前30天内进行治疗前CT扫描、治疗前60天内进行PET/CT作为对照。患有胃黏膜相关淋巴瘤的患者需在入组时或首剂阿可替尼治疗前90天内进行内窥镜检查。从第4、7、10个13个治疗周期的第1天开始，每3个周期（12周，±7天）进行一次CT扫描，之后每24周进行一次CT扫描，或根据研究者的判断调整CT扫描频率。主要终点为总缓解率（ORR），次要终点为缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和安全性，探索性终点为微小残留病（MRD）阴性率。

研究结果

患者基线特征

截至2022年1月4日，共有43例R/R MZL患者接受了阿可替尼单药治疗（100mg BID直至疾病进展或出现不可耐受的毒性）。患者中位年龄为69岁（范围：42-84），患者基线特征见表1。

表1 患者基线特征

疗效

中位随访13.3个月（范围0.5-45.5），40例可评估疗效患者的ORR为52.5%（95%CI 36.1%–68.5%）（n=21），完全缓解（CR）率为12.5%（n=5），部分缓解（PR）率为40.0%（n=16）（表2）。中位至初次缓解时间为2.9个月，中位至最佳缓解时间为3.0个月，中位DOR未达到（95%CI 8.4个月-NR）（表2，图1）。

表2 可评估患者的治疗反应

图1 患者DOR曲线

在21例对治疗有反应的患者中，6例血液学MRD可评估，其中包括2例CR，4例PR。6例患者中有2例在治疗期间达到MRD阴性（<1×10^-4），且均为PR患者。中位随访13.3个月后，预估中位PFS为27.4个月（95%CI 11.1个月-NR），12个月PFS率为67.0%（95%CI 46.4%-81.1%）（图2A）。中位总生存期（OS）未达到，12个月OS率为91.4%（95% CI 75.6%–97.1%）（图2B）

图2 患者生存曲线

安全性

95%的患者经历了至少一次治疗期间出现的不良事件（TEAE），大多数TEAE为1-2级，17例患者发生≥3级TEAE（表3）。13例患者（30%）因TEAE需暂停治疗，3例患者（7%）因TEAE停用阿可替尼。

表3 患者出现的TEAE

在具有临床意义的TEAE中，有2例患者（5%）报告了2级高血压，1例为有高血压病史，在阿可替尼治疗时病情恶化，1例无高血压病史。6例患者（14%）发生任何级别的中性粒细胞减少症，其中1例并发感染。在发生中性粒细胞减少症的患者中，有1例因中性粒细胞减少症导致剂量调整。2例患者发生二次原发恶性肿瘤。1例患者有3级药物性肺炎，在停药后约40天消退。无患者发生心房颤动/扑动。

研究结论

此项II期试验的初步报告显示，阿可替尼在R/R MZL中疗效与耐受性良好。阿可替尼可作为R/R MZL患者安全的替代疗法以及无化疗方案的选择之一。但此研究样本量较小且中位随访时间较短，在将来仍需要进行样本量更大、随访时间更长的研究，以进一步明确阿可替尼在R/R MZL中的潜在作用。

参考来源：

Strati P, Coleman M, Champion R, Ma S, Patti C, Levy MY, Lossos IS, Geethakumari PR, Lam S, Calvo R, Higgins K, Budde LE. A phase 2, multicentre, open-label trial (ACE-LY-003) of acalabrutinib in patients with relapsed or refractory marginal zone lymphoma. Br J Haematol. 2022 Oct;199(1):76-85. doi: 10.1111/bjh.18368. Epub 2022 Jul 21.