一文了解，CKD患者的CVD流行病学特征与病理生理机制

众所周知，慢性肾脏病（CKD）患者的心血管疾病（CVD）风险较高，而且CVD也是CKD患者死亡的首要原因。CKD与多种CVD结局密切相关，如冠心病、卒中、外周动脉疾病、心律失常和静脉血栓。值得注意的是，CKD与严重CVD结局也密切相关，如心衰、下肢截肢和CVD死亡。那么，CKD患者的CVD流行病学特征究竟如何？如何管理CKD患者的CVD风险呢？

2022年9月14日，Nature Reviews Nephrology（IF：42.439）发表了来自美国霍普金斯大学公共卫生学院学者的综述，该综述详尽阐述了CKD患者的CVD流行现状、相关病理生理机制与风险因素、CVD预测方法以及CVD管理措施。本文对其进行总结，着重阐述了CKD患者的CVD流行现状与相关病理生理机制。

一、CKD患者的CVD流行现状

根据2020年美国肾脏数据系统（USRDS）的数据显示，与非CKD人群相比，CKD患者CVD负担重，CKD G4-G5期患者CVD患病率为75.3%、CKD G3期患者CVD患病率为66.6%、CKD G1~G2期患者患病率为63.4%，而非CKD患者的CVD患病率仅为37.5%。这些数据表明，肾功能越差，则CVD患病率越高。在一项纳入了21项研究，超过10万例患者的meta分析表明，CKD患者的CVD死亡风险与CKD分期相关（表1）。

表1 CKD各分期患者的CVD死亡风险。

备注：KDIGO分期标准

二、相关病理生理机制与风险因素

为什么CKD患者的CVD负担较为严重呢？这是由于CKD和CVD有着共同病理生理基础，存在共同的风险因素，如高血压、糖尿病和肥胖。此外，与非CKD人群相比，CKD人群有独有的CVD风险因素，如钠潴留、超负荷和尿毒症毒素蓄积等。

这些危险因素会导致CKD患者的心血管系统与肾脏系统受损，并且有学者发现肾功能指标与CVD的病理生理机制密切相关。例如，估算肾小球滤过率（eGFR）降低与尿毒症毒素水平和骨-矿物质代谢改变相关，内皮功能障碍与炎症则与白蛋白尿密切相关。这表明，肾功能下降和心血管系统异常或有相同的病理生理机制。本小结将着重讨论上述机制与风险因素。

1.CKD与CVD共有病理机制与风险因素

在全球范围内，高血压和糖尿病是导致CKD的主要原因，也是CVD的危险因素。CKD患者常出现钠潴留、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活以及交感神经系统使血压升高，进而形成恶性循环，增加CVD风险。根据USRDS 2020的数据，CKD患者的高血压患病率为71.8%。

糖尿病增加了大血管疾病（如冠心病）和微血管疾病的发生风险，高血糖还能导致视网膜病变、肾病和神经病变。这些改变都可能导致患者CVD风险升高。根据USRDS 2020的数据，32.8%的CKD患者合并糖尿病，而36.9%的糖尿病患者估计患有CKD。

由于肥胖是高血压和糖尿病的关键前兆，因此，肥胖也可增加CKD和CVD发生风险。肥胖与新发心衰密切相关，并且肥胖能增加容量，从而导致心脏负担增加。肥胖还能增加心肌脂肪的堆积，导致心肌纤维化。此外，肥胖还可导致肾脏高滤过和低强度的全身性炎症，并与CVD和CKD风险增加相关。

除了高血压、糖尿病、肥胖以及血脂异常外，CKD患者还有许多特有的CVD风险因素。

2.钠潴留和超负荷

对CKD患者而言，钠潴留和容量超负荷是导致CVD的最主要风险因素。它们与左心室肥厚（LVH）、左心室扩张和舒张功能障碍密切相关。在CKD患者中，由于肾小管-肾小球的反馈受损，肾脏对钠的重吸收增加，即钠潴留。越来越多的研究表明，钠潴留可导致CVD不良结局。在轻中度CKD患者中，皮肤钠水平与容量超负荷和左心室质量呈正相关。与非CKD人群相比，透析患者肌肉和皮肤中的钠含量更高，且与全身炎症正相关。提示，钠潴留对机体的影响或独立于容量超负荷。

2021年的一项研究表明，使用钾盐代替钠盐可以减少CVD的风险和死亡率。虽然，CKD人群高钾血症风险较高，但替代钠盐的获益远远高于潜在风险。

3.尿毒症毒素

肾脏排泄功能将导致尿毒症毒素的蓄积，进而对心血管和肾脏产生负面影响。由于尿毒症毒素可以与血浆蛋白结合，因此，约有25%的尿毒症毒素无法经透析有效地去除。许多与蛋白结合的尿毒症毒素是由肠道微生物产生的。肠道微生物降解氨基酸时，可产生硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚等一系列芳香族类副产物。这些副产物可能通过肠道吸收入血，进而对机体产生不良影响。研究表明，尿毒症毒素吲哚和吲哚衍生物是色氨酸的代谢产物，可经肠道入血，从而加重肾脏排泄负担，对于CKD患者而言，这是极为不利的情况。由于，红肉、鱼、鸡蛋中色氨酸含量较高，因此，有学者建议CKD患者需要控制红肉、鱼、鸡蛋等食物的摄入。

4.骨-矿物质代谢异常

CKD可导致骨-矿物质代谢异常，引起磷酸盐、成纤维细胞生长因子23（FGF23）和甲状旁腺激素升高，以及维生素D缺乏。这些改变均可导致血管钙化和动脉硬化，进一步增加CVD风险。晚期CKD的尿毒症毒素环境还可促进DNA损伤，加速细胞衰老，导致血管钙化的进展。值得注意的是，糖尿病也可加速CKD患者的血管钙化。

5.贫血

贫血是CKD常见并发症，由多种机制引起，包括红细胞生成素不足、铁缺乏和炎症。贫血可导致心衰、LVH等不良CVD结局。然而，在治疗贫血时，红细胞生成素刺激剂（ESAs）或可导致不良CVD结局。作为新上市的药物，低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）能否改善CVD结局，还需要更多研究。

6.炎症与纤维化

CVD与炎症和纤维化密切相关。CKD炎症由多种因素引起，包括促炎因子蓄积、尿毒症毒素、氧化应激、胰岛素抵抗、感染等。CKD患者具有较高水平的炎症标志物，如C反应蛋白、IL-6和肿瘤坏死因子，上述标志物与心肌重构和纤维化相关。晚期CKD患者常合并尿毒症心肌病，而这也与心脏纤维化和心肌细胞之间胶原沉积相关。尿毒症心肌病的典型症状为LVH伴心室纤维化和舒张功能障碍。

此外，RAAS、高钾血症、血液动力学异常都可能导致CKD和CVD进展。

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参考文献：

1. Matsushita K, Ballew SH, Wang AY, et al. Epidemiology and risk of cardiovascular disease in populations with chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2022 Sep 14.