2022-11-02 15:53:23来源:医脉通阅读:10次
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近年来,尽管多发性骨髓瘤(MM)的治疗取得了进展,但高危患者仍然面临早期复发和生存期短的挑战。许多高危因素,如白蛋白和β2-微球蛋白异常、乳酸脱氢酶(LDH)升高和细胞遗传学异常(CA)都能导致MM的不良结局。骨髓浆细胞(BMPC)≥60%被纳入了开始MM治疗的标准(即使没有发生终末器官损害)。然而,BMPC对于评估MM患者预后的作用有限(这可能是由于斑片状的骨病)。浆细胞白血病是MM的晚期阶段,骨髓瘤细胞从骨髓浸润至外周血,白细胞中浆细胞数量≥20%(或>2000/μL)被定义为浆细胞白血病(已有证据表明可以将该阈值降至5%),循环肿瘤浆细胞(CTC)是其独特的诊断标志,可以通过外周血中的血细胞计数和血涂片检测到。此外,使用更敏感的技术(即流式细胞术[FC])检测到的较低水平CTC也被证明与较短的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)相关。
而在MM中,已发表的大多数回顾性或前瞻性研究对于CTC预后价值的探索都是观察性的,目前没有来自临床试验和大型接受新型高效治疗MM患者队列的数据,在临床实践中也没有普遍推荐的临界值。基于此,研究者开展了一项随机临床试验,旨在在伴随其他预后因素(包括静态基线特征和动态预后因素:微小残留病[MRD]阴性)的背景下,通过多参数FC(MFC;敏感性为10-4)确定最佳的CTC临界值,以预测接受新型药物治疗的新诊断MM(NDMM)患者的PFS。
研究方法
研究纳入了II期多中心随机FORTE临床试验中年龄<65岁、符合自体造血干细胞移植(ASCT)条件的NDMM患者,研究者前瞻性地评估了患者诊断时是否存在CTC。
患者在诊断时被随机分配(R1)至3组:卡非佐米-来那度胺-地塞米松(KRd)-ASCT组(4个KRd诱导周期,美法仑200mg/m2[MEL200]-ASCT,4个KRd巩固周期)、KRd 12组(12个KRd周期)、卡非佐米-环磷酰胺-地塞米松(KCd)-ASCT组(4个KCd诱导周期,MEL200-ASCT,4个KCd巩固周期)。随后将患者随机分配(R2)至两个维持治疗组:KR组或R组,直至疾病进展或不耐受。研究方案详见图1。
图1
研究者在关于PFS结局的多变量(MV)Cox比例风险回归模型中分析了不同的CTC临界值,并选择了使Harrell's C统计最大化的值。还对R1阶段的治疗和预后因素[ISS、LDH、CA、R-ISS、浆细胞瘤和amp(1q)]进行了MV Cox比例风险回归分析,以比较CTC和BMPC对预后的影响,并评估CTC对PFS和OS以及18个月时早期复发率的影响。
研究结果
CTC检测
研究共纳入401例具有可用的基线CTC数据的患者。中位随访50个月。269/401例(67%)患者在诊断时经MFC检测到CTC。研究者观察到CTC和BMPC之间存在适度的相关性。作为一个连续值,CTC水平的增加与较差的PFS相关。在纳入传统风险因素(ISS、LDH、CA、R-ISS)的不同模型中,CTC作为连续变量,增加了这些因素对PFS的预后影响。
最佳的CTC临界值
研究者对已知风险因素(ISS、LDH和CA)的PFS进行了Cox比例风险回归分析,并确定了最佳的预后CTC临界值为0.07%(最高C指数[0.64],约5个细胞/μL;95%CI,0.02%-0.33%,标准误0.20%)。使用该临界值确定了两部分人群:CTC>0.07%(高水平CTC,n=130,32%)的患者和CTC≤0.07%(低水平CTC,n=271,68%)的患者。值得注意的是,半数低水平CTC患者(n=132,占总人群的33%)检测不到CTC,灵敏度为4×10-5。
在高水平CTC患者中,不良预后因素出现的更多。但是,约27%被认为是标准风险的患者也出现了高水平CTC。与低水平CTC患者相比,高水平CTC患者中维持治疗前的意向性治疗人群的MRD阴性率较低、维持治疗前的≥完全缓解率较低(表1)。
表1
在单变量分析中,与低水平CTC患者相比,高水平CTC患者的PFS率(4年PFS率:38% vs 69%)和OS率(4年OS率:68% vs 92%)显著降低(图2)。在低水平CTC患者中,检测到和未检测到CTC患者的PFS和OS无显著差异(图3)。
图2
图3
综合风险评估:CTC、基线风险特征、缓解深度和治疗
在包括CTC和BMPC作为连续变量的MV分析中,仅前者可预测PFS和OS。在包括基线特征和治疗的MV分析中(表2),高水平CTC是与较差PFS相关的最显著因素[还包括LDH升高、amp(1q)]之一,也是与较差OS独立相关的最显著因素[还包括LDH升高、amp(1q)、高危CA]之一。此外,CTC还对识别早期复发高风险患者有潜在作用。无论R1阶段接受何种治疗,在维持治疗前达到MRD阴性均可显著降低进展/死亡和死亡的风险(表2)。
表2
在所有基线风险亚组中,较差的PFS和OS均与高水平CTC相关。事实上,高水平CTC伴随另一个基线高危因素[高危CA、LDH升高或amp(1q)]的患者生存率更差。
干扰CTC水平对PFS预后影响的唯一因素是获得MRD阴性(PFS:交互作用P=0.039)。在OS分析中,MRD阴性患者与MRD阳性患者相比具有更好的HR,但交互作用的P值不显著(P=0.311),可能是由于OS分析中事件数量较少或受到复发后结局的影响。高水平CTC患者与低水平CTC患者PFS和OS的亚组分析如图4所示。
图4
在诊断后12个月的界标分析中,基线CTC和维持治疗前MRD状态的联合评价显示,低水平CTC MRD阴性患者的预后最佳(诊断后4年PFS率为78%;诊断后4年OS率为96%),而高水平CTC MRD阳性患者的结局不佳(4年PFS率为37%;4年OS率为66%)。有趣的是,高水平CTC MRD阴性患者和低水平CTC MRD阳性患者的生存率相似(图5)。
图5
研究者还探索了强化的治疗方法是否可以改善高水平CTC患者的生存率。尽管在高水平CTC患者中观察到总体结局不佳,但与KRd12和KCd-ASCT相比,KRd-ASCT治疗可以延长PFS(4年PFS:KRd-ASCT组58% vs KCd-ASCT组29% vs KRd12组34%)。
研究结论
在所有基线特征中,高水平CTC是最显著的不良预后因素之一,经过高效抗MM治疗后获得的MRD阴性可以影响其预后价值。研究者认为该研究数据有望使CTC被更广泛的纳入临床,用于MM患者的常规诊断。未来分析更大的队列(包括不符合移植条件的患者、接受抗CD38单克隆抗体治疗的患者、真实世界中的患者)将有助于克服该研究和其配套研究之间的差异,以确定一个明确的临界值。下一步研究者将会在综合分期系统和风险适应性治疗中评估CTC。
参考文献:
Bertamini L, Oliva S, Rota-Scalabrini D, et al. High Levels of Circulating Tumor Plasma Cells as a Key Hallmark of Aggressive Disease in Transplant-Eligible Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma.J Clin Oncol.2022 Sep 20;40(27):3120-3131.doi: 10.1200/JCO.21.01393.