乙肝新药进展 | APG-1387治疗慢性乙型肝炎的首次人体研究结果公布

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靶向凋亡蛋白抑制因子（IAP）可能是实现慢性乙型肝炎（CHB）功能性治愈的一种新的免疫治疗策略。在研新药APG-1387是新一代IAP拮抗剂，可增强乙型肝炎病毒（HBV）特异性T细胞应答，诱导HBV抗原表达肝细胞凋亡。在2022年美国肝病研究学会年会（AASLD 2022）上，南方医科大学南方医院侯金林教授团队公布了APG-1387治疗CHB的首次人体研究结果。

APG-1387治疗CHB的首次人体研究结果公布

（摘要号：32）

研究方法

本研究首次评估了APG-1387在中国CHB患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD）。纳入CHB初治患者，接受每周一次、连续4周剂量递增的APG-1387（7 mg、12 mg、20 mg和30 mg）静脉给药，然后进行为期12周的观察。随访期间根据临床指南开始核苷（酸）类似物（NA）治疗。

使用经验证的LC-MS/MS方法测定血浆中APG-1387的浓度。生物标志物研究包括定量病毒载量和检测外周血中的免疫参数，包括淋巴细胞亚群和细胞因子。

研究结果

共纳入49例患者，中位年龄为31岁，其中33例为男性，29例为乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性。PK分析表明，在7-30 mg剂量范围内，血浆暴露量与剂量成比例增加，多次给药后无蓄积。

30例患者发生被认为与研究治疗相关的不良事件（AE），最常见的是一过性丙氨酸氨基转移酶（ALT）/天冬氨酸氨基转移酶（AST ）升高[9/49（18.4%）]和可逆性Bell麻痹[7/49（14.3%）]。

APG-1387给药结束后第28天，12 mg和30 mg剂量组的HBV DNA、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）水平和HBeAg水平显著降低。在观察期间，14例患者接受NA治疗，第112天HBV DNA、HBsAg和HBeAg的中位（最低点）降幅分别为4.69（6.46）log10 IU/ml、0.25（2.44）log10 IU/ml和1.73（2.49）log10 S/CO（与单药治疗组相比，所有指标P均<0.05）（图1）。

图1  APG-1387治疗期间（第1天-第28天）和观察期间（第28天-第112天）各剂量组HBsAg和HBeAg水平变化

4例患者的HBeAg水平接近定量下限时乙型肝炎e抗体（HBeAb）转为阳性。1例患者达到HBeAg清除。IL-12呈剂量依赖性升高，IFN-γ、IL-10和TNF-α水平在APG-1387首次给药后24 h也有升高，提示APG-1387具有免疫调节功能。

研究结论

APG-1387在12和30 mg剂量下具有显著的抗HBV作用，且与NA序贯治疗具有协同作用。这些初步的安全性和有效性数据支持继续研发APG-1387联合其他药物治疗慢性HBV感染的功能性治愈。

参考文献：Zhang X, Xu X, Guan Y, et al. First-in-human study of APG1387, targeting inhibitor of apoptosis proteins, for the treatment of patients with chronic hepatitis B. AASLD 2022. Abrasts 32.