一文了解“GLP-1受体激动剂”

作者：王建华山东省济南医院糖尿病诊疗中心 主任医师 

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临床实例

糖患李某，男，50岁，身高172cm，体重100kg，体重指数（BMI）33.8kg/m^2。治疗方案：甘精胰岛素26U，iH，qn，二甲双胍1000mg，2次/日，阿卡波糖50mg，3次/日。空腹血糖（FPG）9.2mmol/L、餐后血糖（PPG）14.8mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）8.7%，血糖控制欠佳。之后，在原治疗方案的基础上，加用司美格鲁肽，0.5mg，iH，1次/周，根据病人耐受情况，两周后将剂量上调至1mg，iH，1次/周，1月以后复查，患者空腹及餐后血糖均大致正常，糖化血红蛋白（HbA1c）6.8%，体重较调药前下降8公斤。

GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）以其优异的降糖减重功效和心肾保护作用成为近年令人瞩目和追捧的降糖新秀。作为一种新药，许多糖友甚至包括一些基层医生在内，对该药普遍缺乏了解。由于此类药物也是针剂，有些患者常常将其与胰岛素混为一谈，甚至有些1型糖尿病人想把胰岛素停掉，改用一周打一次的GLP-1RA周制剂。下面，笔者就有关GLP-1RA患者经常咨询的一些有代表性的问题，解答如下。

一、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的身世

早在20世纪60年代，国外学者在研究糖尿病时发现：口服葡萄糖的促胰岛素分泌作用明显强于静脉注射葡萄糖，提示肠道可能存在能够促进胰岛素分泌的某种物质，随后发现这种神秘的物质是由小肠上皮细胞中的L细胞分泌的一种降糖激素（即“肠促胰素”），其主要成分是胰高糖素样肽-1（GLP-1），它所刺激的胰岛素分泌量约占全部胰岛素分泌量的50%～70%。

关于2型糖尿病的发病机制，除了大家熟知的“胰岛素分泌不足”及“胰岛素抵抗（IR）”之外，目前认为：肠道GLP-1生成减少以及由此导致的肠促胰岛素效应减弱也是一个非常重要的致病原因。

由于自身生理性分泌的GLP-1在体内存在时间很短，几分钟内就会被一种酶（二肽基肽酶）降解失活，因此，天然GLP-1不适合直接用于临床治疗，但GLP-1的发现毕竟给2型糖尿病的治疗提供了一个全新的思路。

二、GLP-1受体激动剂是如何降糖的？

经过不懈的努力，科研工作者终于在本世纪初研发出可供临床药用的胰高血糖素样多肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。作为一种新型降糖药物，GLP-1RA与体内天然GLP-1的氨基酸序列部分或完全同源，具备同样的生物活性，但不容易被酶降解、作用维持时间明显延长，因而能够较好地满足临床治疗需要。

GLP-1RA主要是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素、抑制胰岛α细胞分泌胰高糖素、抑制食欲、延缓胃排空等多重机制发挥降糖作用。

令人欣喜的是，由于GLP-1RA的降糖作用是葡萄糖依赖性的，当血糖浓度低于4～5mmol/L时，它就不再发挥作用，因此，单独应用一般不会引起低血糖，换句话说，它只降低高血糖却又不增加低血糖风险，故被誉为“智能性”降糖药物。

图1 GLP-1RA的作用机制及多重功效

三、GLP-1受体激动剂与胰岛素有何区别？能否代替胰岛素？

首先，两者来源不同，天然的GLP-1是经食物刺激后由肠道L细胞所分泌，而胰岛素是由人体胰岛β细胞分泌的；其次，两者的作用机制也不完全一样，GLP-1RA除了可以刺激胰岛β细胞分泌胰岛素之外，还可抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素，另外还有其它多重获益，如降压、降脂、减重、心肾保护等等；而胰岛素的最大优势在于降糖疗效优异，不足之处是可引起体重增加，且低血糖风险相对较高；第三，由于GLP-1RA主要是通过刺激胰岛素分泌来降糖，因此，不适合于胰岛功能完全丧失的糖尿病人（如1型糖尿病人），而胰岛素适用于包括1型糖尿病患者在内的各类糖尿病患者。

由此可知，尽管GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）与胰岛素都是针剂，但属于完全不同的两类降糖药物。GLP-1RA能否代替胰岛素，不能一概而论，需要具体问题具体对待。对于哪些尚保留部分胰岛功能的2型糖尿病患者，可以根据具体情况，尝试用GLP-1RA代替胰岛素；也可以考虑将两者联用，同时减少原来的胰岛素用量。

四、GLP-1受体激动剂有哪些突出优势？

GLP-1受体激动剂的最大亮点是“一专多能”，除了降糖之外，它还可减轻体重（尤其是内脏脂肪）、降低血压、改善血脂紊乱、减轻脂肪肝，尤其是对心脏和肾脏具有保护作用，可以显著减少心血管事件的发生风险，延缓糖尿病肾病的进展，改善糖尿病患者的远期预后。

有资料显示：GLP-1受体激动剂可使患者糖化血红蛋白（HbA1c）下降1.0%～1.5%，体重平均减少3～5kg，收缩压下降2～6mmHg。

五、GLP-1受体激动剂有哪些不良反应？

GLP-1受体激动剂的不良反应主要有：

1.胃肠道反应。比较常见，包括食欲不振、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻等，一般为轻至中度。

2.单独使用GLP-1RA一般不会引起低血糖，但若与胰岛素促泌剂或胰岛素联用，有可能出现低血糖。

3.罕见的不良反应有胰腺炎、皮疹等。

六、如何应对GLP-1受体激动剂所致的胃肠道反应？

GLP-1RA所致的胃肠道反应呈一过性（多在4周内消失），通常会随治疗时间延长而减轻。同时还有剂量依赖性的特点，为减少胃肠道反应，可从小剂量起始，逐渐加量，可以增强患者对药物的耐受性。

七、GLP-1受体激动剂适合于哪些病人？

该药适用于单用口服降糖药或者注射基础胰岛素，血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者。鉴于它减重效果明显并能使心肾获益，因此，尤其适合于肥胖、合并心血管疾病或慢性肾脏疾病的2型糖尿病患者，同样也适合于那些暂无心血管疾病但具有心血管病危险因素的糖尿病患者，如年龄≥55岁，有高血压、血脂异常、动脉粥样硬化（颈动脉、下肢动脉、冠状动脉等）及微量白蛋白尿。

此外，鉴于GLP-1受体激动剂优越的减重效果和良好的安全性，其中部分产品已被美国FDA正式批准用于肥胖或超重成人的体重管理。

八、GLP-1RA的使用禁忌

1.GLP-1RA主要通过促进胰岛素分泌来发挥降糖作用，不能代替胰岛素，故1型糖尿病、胰岛功能严重衰竭的2型糖尿病患者、糖尿病酮症酸中毒患者禁用；

2.有甲状腺髓样癌（MTC）病史或家族史者，或2型多发性内分泌肿瘤综合征（MEN2）者；

3.有急、慢性胰腺炎的糖尿病患者；

4.对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者禁用；

5.严重肾功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）者禁用；

6.由于缺乏相关的用药经验，目前不建议在妊娠、哺乳期妇女及18岁以下者使用。

九、GLP-1受体激动剂的分类及用法

根据作用维持时间长短不同，可将GLP-1RA分为：

1）短效制剂：如贝那鲁肽（商品名：谊生泰）、艾塞那肽（商品名：百泌达）等，侧重于降低餐后血糖；

2）中效制剂：如利拉鲁肽（商品名：诺和力）、利司那肽（商品名：利时敏）等；

3）长效制剂，即每周打一次的“周制剂”，有司美格鲁肽（商品名：诺和泰）、度拉糖肽（度易达）、艾塞那肽微球（商品名：百达杨），对空腹及餐后血糖均有效，降低空腹血糖更明显。

GLP-1RA既可单用，也可与口服降糖药（如双胍类、SGLT-2抑制剂、α-糖苷酶抑制剂等）或胰岛素联用。当GLP-1RA与磺脲类药物或基础胰岛素（如地特胰岛素或甘精胰岛素）联用时，应酌情减少磺脲类药物或胰岛素的剂量，以降低低血糖的风险。此外，由GLP-1RA与基础胰岛素组成的复方制剂（德古胰岛素利拉鲁肽注射液，商品名“诺和益”）新近已在国内上市。

举例如下：

1）贝那鲁肽：短效制剂，规格4.2mg/2.1ml/支，每次0.1～0.2mg，3次/日，餐前5分钟皮下注射，降低餐后血糖为主，减重效果较好。

2）利司那肽：中效制剂，规格0.10mg/ml*3ml/支。用法：10～20μg，1次/日，任一餐前1小时皮下注射。每天一次给药可有效控制三餐后血糖。

3）利拉鲁肽：中效制剂，规格为18mg/3ml，可供选择的注射剂量分别是0.6mg/1.2mg/1.8mg，每日一次，可在任意时间皮下注射，无需根据进餐时间给药，推荐每天同一时间注射。推荐起始剂量为0.6mg，一周后，剂量可增至1.2mg，每日最大剂量不超过1.8mg。可同时兼顾空腹及餐后血糖。

4）度拉糖肽：长效制剂，两种规格：0.75毫克：0.5毫升(预填充注射笔)，1.5毫克：0.5毫升（预填充注射笔）。用法：0.75～1.5mg，1次/周，任意时间皮下注射，可有效控制空腹及餐后血糖。

5）司美格鲁肽：长效制剂，1.34mg/ml，1.5ml/支或3ml/支，每周注射一次。起始剂量为0.25mg，每周一次，四周后，增至0.5mg，每周一次，治疗4周后，根据患者耐受情况，剂量可增至1mg，每周一次，以便进一步改善血糖控制水平。该药可同时兼顾空腹及餐后血糖，减重效果在目前所有GLP-1RA中最佳。

6）德谷胰岛素利拉鲁肽注射液：是长效基础胰岛素（德古胰岛素）与GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽）的混合制剂，规格：3ml/支（300单位，10.8mg），只需每天注射一次，便可安全、平稳地控制全天的基础及餐后血糖。

十、GLP-1受体激动剂可与那些药物联用？

GLP-1RA联合其他药物可取长补短，机制互补、协同增效，助力血糖高质量安全达标，例如：

1.GLP-1RA与双胍类联用。二甲双胍可增强GLP-1RA的肠促胰素效应，更加安全、有效地控制血糖，而且两者减轻体重、改善胰岛素抵抗方面具有协同作用，特别适合肥胖的糖尿病患者。在二甲双胍治疗的基础上加用GLP-1RA时，可继续维持当前二甲双胍的剂量。

2.GLP-1RA与磺脲类联用。两者在促进胰岛素释放方面具有协同作用，同时，GLP-1RA的减重作用可以抵消磺脲类药物引起的体重增加，该方案适合于尚有部分胰岛分泌功能的2型糖尿病患者。由于GLP-1RA与磺脲类均有胰岛素促泌作用，因此，两药联用时，应酌情减少磺脲类的剂量，以减少低血糖发生的风险。

3.GLP-1RA与基础胰岛素联用。两药作用机制互补，联用可优化血糖控制，有效降低全天的基础血糖和三餐后血糖，低血糖风险小，不增加甚至可以降低体重，还可以减少胰岛素用量。因此，对于采用基础胰岛素治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，可以考虑与GLP-1RA联用。

十一、肝肾功能不全的患者如何选择GLP-1RA？

各种GLP-1RA的药代动力学特点差别较大，在肾功能不全患者中的使用也有所区别。轻、中度肾功能不全患者各种GLP-1RA均可使用，重度肾功能不全（肾小球滤过率＜30ml/min），可谨慎使用利拉鲁肽和度拉糖肽，终末期肾病患者禁用。利拉鲁肽可用于轻、中度肝功能不全患者，利司那肽和度拉糖肽的使用不受肝功能的限制。

十二、如何保存GLP-1受体激动剂

未拆封的GLP-1RA应存放在冰箱中冷藏保存（2～8℃），不得冷冻。冷冻后药物不得使用。启封后，应在30℃以下贮藏或在冰箱中冷藏（2～8℃），1个月用完。注意避光保存，防止反复震荡。