​CSCO第一直播间 | 溶瘤病毒为肿瘤治疗添上“神来之笔”

第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会于2022年11月5日至12日隆重召开，值此良机，中国临床肿瘤学会与医脉通共同发起了“CSCO第一直播间—溶瘤病毒专场”大咖访谈栏目，本期访谈特邀解放军第960医院王宝成教授担任直播间主席，山东第一医科大学第一附属医院王俊教授担任主持人，并邀请南京大学医学院附属鼓楼医院苗立云教授、北京清华长庚医院张跃伟教授、西安交通大学第一附属医院刘孜教授、浙江省肿瘤医院张翔教授四位专家担任访谈嘉宾，共话肿瘤治疗现状及溶瘤病毒发展前景。

前言

访谈伊始，王宝成教授致辞表示，众所周知，中国是癌症大国，肿瘤患者数量在逐年增加。随着分子生物学和肿瘤生物学的发展，肿瘤免疫疗法已成为肿瘤治疗的新手段，提供了一种新型治疗方法1。根据免疫靶点可将当前研发的免疫治疗药物分为靶向T细胞的治疗、非特异性免疫药物、过继性细胞疗法、癌症疫苗、溶瘤病毒五种类型2。其中，溶瘤病毒（OVs）是一类能选择性地感染并杀死肿瘤细胞而不损伤正常细胞的天然或重组病毒3。

王宝成教授致辞

溶瘤病毒或可逆转非小细胞肺癌免疫耐药

王俊教授介绍道，近年来，免疫检查点抑制剂在肺癌领域取得了令人瞩目的突破，为肺癌患者带来持久的生存获益。但是随着其临床应用的普及，接受免疫治疗的患者中，存在短暂获益或不获益的现象，提示免疫耐药现象的存在。苗立云教授在肺癌领域深耕多年，并开展了一项“重组人5型腺病毒（安柯瑞，H101) 联合替雷利珠单抗治疗免疫治疗失败后的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的研究”，请苗教授解读肺癌免疫耐药后治疗策略和该项研究的设计思路。

王俊教授主持

对此，苗立云教授表示，免疫治疗已经成为肺癌治疗不可或缺的重要组成部分，晚期肺癌的5年生存率提高到20%-30%，但是，部分患者仍存在原发性耐药或继发性耐药。肿瘤的耐药机制不是简单的肿瘤对抗免疫系统的过程，而是肿瘤细胞、免疫微环境、宿主因素等相互作用的结果。肺癌免疫治疗耐药后尚无标准治疗方案，目前最重要且最有效的措施是免疫联合治疗，如免疫联合靶向、化疗、放疗等，旨在将无或低免疫应答的“冷”肿瘤变成“热”肿瘤。2005年，国家药品监督管理局批准溶瘤腺病毒药物H101联合化疗药物用于治疗晚期鼻咽癌，这也是全球第一个获批适应证的溶瘤病毒治疗方案。在我们中心，有位患者最初的ECOG PS评分已达到4分，丧失行动能力，我们对该患者进行4次注射H101治疗，患者PS评分降至1分。

苗教授团队基于此疗效，开展了一项旨在探讨H101联合替雷利珠单抗在免疫治疗失败的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，并观察生物标志物、免疫水平和免疫浸润变化的临床试验。该研究预计入组10例既往免疫治疗失败的晚期NSCLC患者，所有患者将接受4个周期的H101联合替雷利珠单抗治疗。在第一个周期的第1天，瘤内注射3瓶 (1.5 × 1012 vp) H101，每个周期最多注射1次。患者退热后注射替雷利珠单抗，每个周期静脉输注200mg。本试验第一阶段入组5例，如果≥1例达到治疗有效，则其他5例继续入组第二阶段，如果> 4/10例达到治疗有效，则继续进行疗效评价。主要终点是缓解持续时间（DOR）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）、生活质量（QoL）。相信随着我更多患者的获益以及免疫理念的推进，溶瘤病毒会有更大的临床应用空间。

苗立云教授分享

王宝成教授总结道，免疫检查点抑制剂在NSCLC治疗中应用十分广泛，那么，势必有部分患者会产生耐药，成为临床痛点。该项研究非常符合临床需求，而且，研究设计和给药方式非常新颖，采用肿瘤局部注射H101，然后全身注射免疫检查点抑制剂，方案的可行性较强，期待研究结果早日公布，惠及更多临床患者。

溶瘤病毒联合治疗初显疗效

王俊教授表示，我国肝癌疾病负担较大，肝内胆管细胞癌（ICC）是仅次于肝细胞癌（HCC）的第二大原发性肝癌，ICC是发生于二级及以上胆管分支上皮细胞的恶性肿瘤，占原发性肝癌15%～20%，因其发病隐匿，早期临床症状不典型，患者就诊时多属进展期或晚期，预后极差。张跃伟教授作为肝胆胰介入科的专家，多年致力于肝癌介入治疗，并且开展了一项“重组人5型腺病毒联合FOLFOX-HAIC治疗ICC的单中心、单组、前瞻性研究”，请张教授为我们解读ICC的诊疗现状以及该研究的研究背景与设计。

张跃伟教授指出，近年来，胆管癌发病率逐年上升，并趋于年轻化，其中，ICC的治疗成为临床治疗难点。根治性手术切除是目前可能治愈ICC的唯一方式，提高手术切除成功率，降低术后复发率是首要任务。此外，免疫及靶向治疗药物的出现，为局部进展期以及晚期ICC病人降期及转化治疗带来希望。但是，目前ICC免疫及靶向治疗成果大部分基于小样本临床研究。

因此，我们中心开展了一项单中心、单组、前瞻性研究，旨在评价H101联合FOLFOX-HAIC方案治疗ICC的疗效和安全性。该研究的第一个亮点是FOLFOX方案，该方案是中国的原创方案，第二个是联合H101，H101是全球首个在中国获批的溶瘤病毒产品。我们中心在前期的探索中发现，H101在胆管癌等实体肿瘤中观察到显著疗效。基于此疗效，该试验预计入组66例受试者，第一阶段入组25例患者，如果≥11例患者中达到治疗有效，则进行第二阶段。HAIC治疗前3天瘤内根据病灶最大直径调整剂量注射H101。根据患者的耐受性和肿瘤状况，FOLFOX-HAIC方案：50mg奥沙利铂、1.5g 5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙，连续输注2-3天，共4-6个周期。主要研究终点为PFS。次要终点包括1年生存率、ORR和DCR，张教授补充道。

张跃伟教授分享

王宝成教授强调，原发性肝癌长期以来被称为”癌中之王”，随着靶向、免疫治疗的应用，HCC的治疗得到极大的改善，但是ICC的疗效欠佳，是治疗中的难中之难，且临床需求较大。该研究采用H101联合FOLFOX-HAIC方案，可行性较强。我们也关注到前段时间张跃伟教授团队FOLFOX-HAIC方案取得了一系列成就，在此基础上联合H101，期待取得优效结果。

溶瘤病毒有望成为治疗妇科肿瘤的利器

王俊教授表示，妇科肿瘤是一种常见的疾病，发生于女性生殖器官，种类繁多、临床转归与防治手段各异，发病率长期居高不下，虽然早期患者可通过手术、放疗、化疗相结合的综合治疗模式获得较好的疗效，但难治及复发转移妇科肿瘤患者预后较差。刘孜教授开展了一项“溶瘤病毒（重组人5型腺病毒）瘤体注射联合放疗治疗难治及复发转移妇科肿瘤的研究“，请刘教授为我们解读妇科肿瘤的治疗现状和该研究的设计初衷。

刘孜教授介绍，我国妇科恶性肿瘤的发病率长期居高不下，其中，宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌是最常见的三大妇科恶性肿瘤。虽然早期患者可通过综合治疗方式取得较好的临床获益，但复发耐药患者的预后却不佳，且可选择的治疗药物非常有限。溶瘤病毒的出现为该类患者带来了新曙光，H101是通过对人5型腺病毒进行基因重组而获得的一种溶瘤腺病毒，删除了人5型腺病毒的E1B-55kD和E3区19kD基因片段，在多种实体瘤中具有抗肿瘤活性。H101最大的特点是通过局部注射给药，正好契合复发转移及难治的妇科肿瘤的疾病特点。前期我们进行了回顾性分析，将溶瘤病毒打在局部宫颈或者阴道病变组织中，取得显著获益。ORR达到72%，单药治疗的完全缓解（CR）率可达到14%，联合治疗CR率可达到30%以上。

基于此背景，我们中心开展了一项旨在评价瘤内注射H101联合及不联合放疗治疗难治或复发转移妇科肿瘤的有效性和安全性的临床试验，进一步探索H101的作用机制。在该项前瞻性、开放标签、多中心、单臂研究中，预计入组难治及复发转移的妇科肿瘤60例患者。H101的注射剂量取决于肿瘤体积或最大肿瘤直径：若肿瘤直径≤5cm，每次瘤内注射1支；若肿瘤直径在5cm到10cm之间，每次瘤内注射2支；若肿瘤直径≥10cm，每次瘤内注射3支。同时在第1天和第5天采集肿瘤样本、外周血和尿液样本。之后，序贯给予外照射或后装放疗。药物注射时尽可能均匀注射于肿瘤体内，每天一次，连续五天为一疗程。三周为一个周期，共1-4个周期。主要研究终点是LC，次要终点包括ORR、PFS和不良反应（AEs）。目前，我们已经完成43%的病例入组，研究开展非常顺利，患者的CR和部分缓解（PR）率均保持在稳定状态，ORR一直在72%和74%之间小范围的波动。希望国内更多医院能参加该项研究，同时，也希望该项研究能尽早完成入组，为患者带来更多生存获益。

刘孜教授分享

王俊教授指出，宫颈癌是妇科常见恶性肿瘤，虽然早期宫颈癌规范治疗后多数患者能够实现长期存活，但仍有部分患者出现复发，亟待新的药物或治疗手段应用于临床。张翔教授开展了一项“重组人5型腺病毒 (H101) 联合卡瑞利珠单抗治疗复发性宫颈癌的前瞻性、多中心、单组研究”，那么，请张教授为我们解读宫颈癌一线治疗现状和该研究的设计思路。

张翔教授介绍，我国每年宫颈癌的发病人数约11万左右，死亡人数约6万左右，仍是重大的公共卫生问题。早期的宫颈癌治疗主要包括手术治疗和放疗，局晚期的宫颈癌可以选择同步放化疗，我国的宫颈癌患者5年生存率已经略高于美国，但是，对于复发性宫颈癌尚无标准治疗方法。国内外的指南均推荐，宫颈癌二线使用单药治疗，即使首选免疫方案治疗，有效率仅仅只有15%。

张教授分享，早在2015年我们中心启动了一项探索性研究，研究证实H101在宫颈癌的治疗中呈现高效低毒的效果。基于此项研究，我们中心进行了一项前瞻性、多中心、单臂研究，旨在评价瘤内注射H101联合卡瑞利珠单抗治疗一线治疗或照射野后复发宫颈癌的疗效和安全性。该项研究预计入组55例复发性宫颈癌（宫颈鳞状细胞癌/腺癌/腺鳞癌）患者，接受H101联合卡瑞利珠单抗治疗。根据个体情况，在每个周期的第1天和第4天进行瘤内注射H101，每3周重复一次，直至肿瘤完全消退，停止瘤内注射H101，但最多不超过5个周期。在每个周期的第1天注射H101后静脉给予卡瑞利珠单抗 (200mg)，并重复3周。主要终点为ORR。次要终点包括PFS、OS和DCR。在第一阶段，将入组19例患者，如果3例或以上患者达到 CR 或PR，将继续入组至55例患者进入第二阶段；如果未达到，将终止临床试验。

张翔教授分享

王宝成教授总结道，妇科肿瘤的发病率高居不下，严重威胁妇女的身心健康。既往妇科肿瘤大多都是以手术、放疗为主要治疗手段，但对于晚期及复发患者治疗手段有限，H101联合治疗方案可能是为患者带来新的治疗希望，方案较为安全，希望能尽早应用于更多患者，使更多患者获益。

结语

访谈结束之际，王宝成教授表示，溶瘤病毒已在不同瘤种中“多点开花”，为肿瘤治疗注入了新的生机。与传统免疫治疗相比，溶瘤病毒治疗具有靶向性好、不良反应小、杀伤肿瘤途径多、不易产生耐药性等优势。期望在诸位同道的努力下，溶瘤病毒临床试验取得阳性结果，惠及更多患者，同时推动我国溶瘤病毒领域的发展！

王宝成教授致辞

参考文献：1、李芳芳, 郑尚永. 肿瘤免疫治疗现状及发展前景[J]. 昆明理工大学学报：自然科学版, 2019, 44(5):8.2、张思汗, 许斌. 肿瘤免疫治疗药物的开发现状及展望[J]. 临床与病理杂志, 2021, 41(10):14.3、许青, 陆舜, 朱蕙燕,等. 溶瘤病毒治疗恶性肿瘤临床应用上海专家共识(2021年版)[J]. 中国癌症杂志 2021年31卷3期, 231-239页, ISTIC PKU CSCD CA, 2021