从免疫消融到免疫调节治疗，新型系统性红斑狼疮细胞疗法正向临床迈进 | 最新综述

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系统性红斑狼疮（SLE）是一种具有潜在多器官损害的异质性自身免疫性疾病，病因复杂。目前已研发的生物制剂和靶向治疗均无法治愈SLE，患者的需求仍未满足。为提供更具体和可持续的疾病治疗，学界提出了新的治疗方法，如造血干细胞移植（HSCT）、嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法等。国外学者综述了细胞疗法治疗SLE的当前证据和未来方向，于近期发表于期刊J Allergy Clin Immunol.（影响因子14.290）。研究者简述SLE新型治疗的优缺点，如下图：

图1 SLE新型治疗的优缺点

治疗策略

SLE的短期治疗目标为控制疾病活动、改善临床症状，达到临床缓解或可能达到的最低疾病活动度；长期目标为预防和减少复发，减少药物不良反应，预防和控制疾病所致的器官损害，实现病情长期持续缓解，降低病死率，提高患者的生活质量。目前SLE的治疗理念集中于长期抑制自身免疫反应，主要通过免疫抑制剂和生物制剂等改善病情抗风湿药（DMARDs）实现，而DMARDs常需持续或重复使用，可能增加患者感染风险。为提供长期的无药缓解，学界提出了新的治疗理念，主要通过持续诱导免疫耐受来消耗自身免疫细胞，从而重置免疫系统，是潜在的SLE治疗方法。

改善病情抗风湿药

欧洲抗风湿病联盟（EULAR）更新的SLE治疗建议推荐所有患者使用羟氯喹，剂量不超过5mg/kg（实际体重）；根据患者病情可选择加用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯（MMF）或环磷酰胺（CYC）。中国SLE诊疗指南同样指出，对无禁忌的SLE患者，推荐长期使用羟氯喹作为基础治疗；对糖皮质激素联合羟氯喹治疗效果不佳的患者，建议使用免疫抑制剂。对于严重器官受累的患者，EULAR指南建议使用利妥昔单抗，而中国指南提出，伴有脏器受累者，建议初始治疗时即加用免疫抑制剂。维持治疗中，EULAR指南表示糖皮质激素应降至7.5mg/d以下，若病情允许应停用。中国指南同样提出，对病情长期稳定的患者，可考虑逐渐减停糖皮质激素。

新型细胞疗法

造血干细胞移植

自体HSCT最初用于危及生命的SLE的挽救治疗，现已成为对当前标准治疗应答不佳的患者的临床选择之一。经HSCT治疗后，有应答的患者临床症状消退，并可能恢复血清抗核抗体阴性，这在传统疗法中较少见。早期使用HSCT也有可能预防器官衰竭以及与HSCT毒性相关不良事件的发生率。另外，同种异体HSCT（allo-HSCT）也是SLE患者可选择的治疗，但受移植物抗宿主病（GvHD）风险和其他并发症的限制而未广泛应用。

嵌合抗原受体T细胞

CAR-T细胞治疗是潜在的SLE治疗方法之一。一些以CD19为靶点的CAR-T细胞药物已获批用于B细胞恶性肿瘤和多发性骨髓瘤的治疗。

最近，一项在难治性SLE患者中使用抗CD19 CAR-T细胞治疗策略的试验的初步结果显示，患者治疗后病情迅速缓解，无明显不良反应。但考虑到抗CD19 CAR-T细胞疗法可能会导致更强烈的B细胞耗竭，可能增加感染风险，还有细胞因子释放综合征和神经系统毒性等副作用，仍需进一步评估。

Treg细胞

Treg细胞可通过恢复机体免疫耐受来消除针对自身抗原的炎症反应。目前已有几种策略来增强SLE患者的Treg细胞反应。一种方法是通过免疫抑制剂的体内诱导直接/间接促进Treg细胞扩增，例如，西罗莫司单用或联用其他药物，已在多个临床试验中证明能有效改善疾病活动，且有研究表明，使用西罗莫司治疗的SLE患者泼尼松的剂量显著减少。另一种方法是使用白细胞介素（IL）-2治疗。SLE患者显示IL-2产生障碍，多项研究表明，低剂量IL-2单用或结合护理标准治疗SLE，患者的疾病活动、临床表现均有改善，机体自身抗体和补体消耗均减少。目前研发的几种IL-2变体（muteins）正用于临床试验，其可选择性结合Treg细胞优先表达的高亲和力IL-2受体，从而增强免疫调节作用。

多克隆Treg细胞的过继移植

Treg细胞可以控制免疫系统的激活，是过继移植的理想细胞。唯一一项关于过继Treg细胞治疗SLE的临床报告显示，活动性皮肤型SLE患者接受治疗后，皮肤症状明显改善，活检显示Treg细胞和产生IL-17的CD41和CD81细胞增多，分泌IFN-γ的T细胞减少。尽管治疗SLE的经验有限，但总体数据显示，Treg细胞过继移植在自身免疫中安全且有效（中等疗效）。基因编辑技术的出现，允许抗原特异性Treg细胞大量扩增，极大地促进了这一领域的发展。

基因工程T细胞

基因编辑技术可用于增加疾病相关抗原特异性调节细胞的数量。现已研发了两种不同的治疗方法，包括T细胞受体（TCR）-T细胞疗法和CAR T细胞疗法，临床前研究已证明了其疗效。治疗方法的选择取决于目标抗原，TCR可以识别细胞外和细胞内抗原，但受主要组织相容性复合体（MHC）限制；CAR仅识别细胞外抗原，但不受MHC影响。鉴于SLE发病机制复杂，以及对多种自身抗原均有自身免疫反应，确定基因工程T细胞治疗的潜在靶点仍具有挑战。

结论

为控制自身免疫细胞，目前有两种治疗思路：一种是消除自身反应性免疫细胞（免疫消融治疗），另一种是恢复免疫耐受（免疫调节治疗）。自体/同种异体HSCT可实现免疫消融，已用于SLE治疗，但其可导致移植相关高死亡率和长期并发症，仍需进一步评估。免疫调节治疗方面，Treg细胞在维持自身耐受方面具有核心作用，是该疗法的理想靶点。总体而言，SLE的治疗正在迅速发展，新型的细胞疗法可从根本上改变细胞相互作用和临床结果，在未来SLE治疗中的确切作用仍有待进一步评估。

参考文献：

1. Doglio M, Alexander T, Del Papa N, et al. New insights in systemic lupus erythematosus: From regulatory T cells to CAR-T-cell strategies[J]. J Allergy Clin Immunol. 2022 Sep 19:S0091-6749(22)01056-9. doi: 10.1016/j.jaci.2022.08.003. Epub ahead of print. PMID: 36137815.

2. 2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南[J]. 中华内科杂志, 2020(03) : 172-173-174-175-176-177-178-179-180-181-182-183-184-185.