糜坚青教授：JCO刊发西达奥基仑赛II期CARTIFAN-1临床研究结果

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在我国发病率很高。近年来，随着蛋白酶体抑制剂（PI）及免疫调节剂（IMiDs）等新药的应用，MM患者的总生存得到了显著改善，但大部分患者终将复发进展。为了提高复发难治（RR）MM患者的治疗有效率或生存期，大量新药如CAR-T治疗正如火如荼地开展。近期，上海交通大学医学院附属瑞金医院糜坚青教授作为第一作者发表了西达基奥仑赛（cilta-cel）在RRMM患者中的研究数据，医脉通诚邀糜坚青教授结合多年的临床和研究经验，分享本次研究成果以及对RRMM领域的影响。内容整理如下。

医脉通：MM是我国常见的血液病之一，几乎每个MM患者都会经历1次到多次复发，能否请您根据既往的诊疗经验，谈谈RRMM的诊疗现状及挑战？

糜坚青 教授：近年来，虽然随着一些新药，包括PI、IMiDs、CD38单抗、核蛋白输出抑制剂等出现，MM中位生存期有了显著改善，但是仍不能被治愈。所以临床医生应思考，是否有其他新药可以延长患者生存期，改善患者在治疗中的生活质量，甚至治愈疾病。

目前RRMM客观缓解率（ORR）只有29%-36%，同时随着治疗线数增加，缓解时间逐渐缩短。虽然很多新药出现，但缓解时间仅增加6-9个月，最多1年，即使与更多药物联合使用，缓解时间也很有限。所以采用新的治疗策略或更换治疗模式能否治愈该疾病，这是目前非常重要的挑战。

医脉通：近期，瑞金医院作为组长单位参与的传奇生物与杨森制药的BCMA CAR-T西达基奥仑赛中国注册临床研究CARTIFAN-1^[1]，其数据首次公布于Journal of Clinical Oncology。您作为此次研究Leading PI，在此次合作过程中有哪些经验和体会呢？

糜坚青 教授：这次文章能发表在Journal of Clinical Oncology上，关键是上海交通大学医学院附属瑞金医院、西安交通大学第二附属医院、北京大学第三医院、上海长征医院、福建医科大学附属协和医院、江苏省人民医院、浙江大学医学院附属第一医院、四川大学华西医院8家中心专家们的共同努力。通过合作，也为今后再次开展临床试验打好基础。只有多中心共同研究，研究结果才更接近于真实世界，才能被国外更认可。

同时，通过多中心共同合作，在国际杂志上进行文章发表、让中国学者在国际上更有影响力。希望今后中国学术水平可以在某一领域里领跑，真正让中国的医术水平得到更好提高。

医脉通：请您解读一下CARTIFAN-1研究在这次Journal of Clinical Oncology上公布的数据如何，这项研究有哪些亮点呢？

糜坚青 教授：CARTIFAN-1是探索BCMA CAR-T西达基奥仑赛针对既往接受过至少三线以上治疗RRMM患者疗效及安全性的II期研究，共纳入48例患者。研究给患者输注的目标细胞数量约为0.75×10⁶CAR阳性T细胞/kg（范围：0.5-1×10⁶CAR阳性T细胞/kg），是美国一些同类产品的1/10，说明西达基奥仑赛的治疗强度比较高。

本研究中位随访18个月，ORR达到89.6%，77%患者达到CR以上，35例患者微小残留病（MRD）达到阴性，中位缓解持续时间未达到。该研究的ORR与I期Legend-2研究88%的ORR相近，说明研究可重复性强。在生存方面，中位无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）均未达到，18个月中位PFS率和OS率分别为66.8%和78.7%。这个数据对于中国学者来讲是非常自豪的，说明第一，这个产品很好，第二，我们也很有运气，做了一个非常好的产品，能够为我们中国人民造福。

西达基奥仑赛包含一个4-1BB共刺激结构域和两个旨在提高亲和性的靶向BCMA纳米抗体。不同于常规的鼠源重链抗体，西达基奥仑赛创新性地采用驼源纳米抗体，采用已知最小的抗原识别结构，同时靶向两个不同的BCMA，这种结构使产品的相对“抓力”更强，有效性更好。

医脉通：CARTIFAN-1研究公布的中位随访时间已经达到18个月，在您长期随访的患者中，是否有非常典型的MM诊治病例，能否请您分享一下？

糜坚青 教授：典型案例非常多，我简单分享CARTIFAN-1研究的第一例患者。她是一例髓外浸润的老年RRMM患者，头顶部伴有明显肿块。MM患者大多数病变在髓内，若病变在髓外，提示预后差，用常规的治疗方法或化疗疗效差。若应用靶向治疗，仅部分患者有效。这例患者髓外浸润，病情复杂，但接受西达基奥仑赛治疗后疗效显著，一个月后头顶部肿块消退。目前该患者已经生存三年多，生存质量非常好，她平时喜欢跳广场舞，已经重新回归并享受她的正常生活。

医脉通：今年2月份西达基奥仑赛已于美国获批上市，您之前也参与了Legend-2研究^[2]，该研究中位随访时间已经长达48个月。您能否结合两次研究经历谈谈西达基奥仑赛在RRMM患者中的治疗获益情况？

糜坚青 教授：Legend-2研究是一项I期临床研究，CARTIFAN-1研究是一项II期临床研究。Legend-2研究在2016年-2018年进行，由西北的西安交通大学第二附属医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海长征医院和江苏省人民医院共同参与，研究发现西达基奥仑赛疗效显著，后获批进行II期研究，在对产品的安全性认可的前提下，进一步观察产品的疗效、毒副反应等。

疗效上，Legend-2有更长的随访数据，中位47.8个月的随访中，74例患者ORR为87.8%，73%的患者达到CR及以上，目前为止，I期研究中仍有十几例患者长期生存，瑞金医院入组的患者也有生存5年以上，完全重新走向正常的生活了。II期临床研究在I期临床研究的基础上进行，希望II期的长期随访结果能像I期一样显著。

西达基奥仑赛让我们重新认识了CAR-T，它可能是本世纪以来治疗RRMM最有效的疗法，作为新型BCMA CAR-T产品，它是有生命的，CAR-T细胞通过回输至患者体内，在体内扩增并进一步靶向杀伤肿瘤细胞，能够让病人长期获益。目前西达基奥仑赛已在美国上市，未来也会在国内上市，上市后将造福更多RRMM患者。

医脉通：目前针对RRMM患者的治疗手段不断推陈出新，西达基奥仑赛作为新型BCMA CAR-T疗法，能否请您谈谈它与其他药物相比，在RRMM治疗上有哪些优势和挑战？

糜坚青 教授：BCMA CAR-T的伟大在于：第一，说明CAR-T细胞除了在急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤治疗中可行外，在MM治疗中同样可行，且疗效更好，这也是经过国际上学者和中国学者共同努力的结果；第二，说明BCMA这个靶点的可行性，BCMA靶点不光是在CAR-T，还可以用这个靶点进行其他免疫治疗。在未来，西达基奥仑赛会带来很大的机遇，通过CAR-T细胞免疫治疗后，MM治愈将成为有可能，甚至成为大部分患者可被治愈的疾病。目前已有十几例患者生存期大于五年，若再未来五年的随访时间里这些患者仍未复发，说明MM一部分患者可被治愈。当然机遇总伴随着挑战，BCMA CAR-T疗法能否联合其他药物进一步治愈MM是值得思考的问题。

糜坚青 教授

上海交通大学医学院教授，博士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科行政副主任、主任医师

中华医学会血液学分会全国委员

中国抗癌协会血液转化医学专业委员会常务委员

中国老年医学会血液分会常务委员

上海市医药行业协会血液医学转化专业委员会主任委员

上海市抗癌协会理事、血液肿瘤分会副主任委员

上海市医学会血液学专科分会委员

参考文献：

1.Mi JQ, Zhao W, Jing H, et al. Phase II, Open-Label Study of Ciltacabtagene Autoleucel, an Anti-B-Cell Maturation Antigen Chimeric Antigen Receptor-T-Cell Therapy, in Chinese Patients With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (CARTIFAN-1) . J Clin Oncol. 2022;JCO2200690.

2.Zhao WH, Wang BY, Chen LJ, et al. Four-year follow-up of LCAR-B38M in relapsed or refractory multiple myeloma: a phase 1, single-arm, open-label, multicenter study in China (LEGEND-2). J Hematol Oncol. 2022;15(1):86.