云上论道 | 群英荟萃，共话上消化道系统肿瘤免疫治疗的“三全”时

“云上论道-上消化道云端对话系列访谈”栏目震撼来袭，本期访谈全面解读CheckMate-649、CheckMate-648和CheckMate-577研究数据，旨在评析该系列经典研究对于中国上消化道治疗的临床指导意义。本期特邀中国医科大学附属第一医院肿瘤内科的曲秀娟教授担任主持，并邀请宁波市医疗中心李惠利医院胃肠外科的张苗尊教授和中国人民解放军总医院（301医院）内科的韩全利教授两位专家担任访谈嘉宾，共同探讨上消化道系统肿瘤免疫治疗的“三全”时代进展和应用前景。

CheckMate-649研究夯实纳武利尤单抗胃癌一线治疗地位

中国消化道肿瘤疾病负担严重，呈现发病率、死亡率“双高”的特征1。消化道肿瘤异质性强且在中西方人群中表现出显著的差异性，而新的药物和疗法进展缓慢，我国抗消化道肿瘤事业一直面临着巨大的治疗瓶颈。免疫治疗的问世为消化道肿瘤的诊疗注入了全新的活力，显著改善了患者的生存获益，推动中国上消化道肿瘤免疫治疗进入全部位、全类型和全病程的“三全”时代。

1CheckMate-649研究中国亚组最新的数据和亮点

张苗尊教授：CheckMate-649研究开创了晚期胃癌一线免疫治疗新标准，2020年欧洲肿瘤学会（ESMO）大会首次公布其全球研究结果，近几年数据在持续更新中。2022年ESMO GI大会上公布了其中国人群2年总生存期（OS）结果，数据截止至2021年5月27日，中国人群中位随访时间为25.1个月。中国亚组分析结果显示，与单纯化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗显著改善了患者的OS，与全球结果一致。在PD-L1 CPS≥5人群中，纳武利尤单抗联合化疗和化疗组的2年OS率分别为39%和15%；在全人群中，纳武利尤单抗联合化疗和化疗组的2年OS率分别为35%和15%。无论 CPS≥5人群还是全人群，纳武利尤单抗联合化疗相比单纯化疗的两年生存率都实现翻倍获益。此外，无论PD-L1 CPS≥5人群还是全人群，纳武利尤单抗联合化疗相比单纯化疗显著改善了无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）2。

图1：纳武利尤单抗联合化疗组与化疗组在PD-L1 CPS≥5和ITT人群中的OS、PFS、ORR和DOR

韩全利教授：虽然免疫治疗在胃癌治疗领域取得优异疗效，但免疫治疗的探索道路并不是一帆风顺的，众多研究折戟沉沙。CheckMate-649研究的成功一扫之前的“尘埃”，具有里程碑意义，开启了胃癌晚期一线免疫联合化疗治疗新时代，为更多患者带来持续生存获益。

曲秀娟教授：化疗时代，胃癌的治疗一直是两药化疗，也曾尝试三药化疗，但是三药化疗毒性较大，可耐受的患者较少；靶向时代，曲妥珠单抗联合化疗治疗Her2+阳性胃癌患者取得了一定疗效，但是优势人群较少，希望能找到使更多患者获益的治疗方案；随着免疫时代的到来，CheckMate-649研究奠定了胃癌晚期一线免疫联合化疗的治疗地位。

多重突破，显著获益彰显“食”力

CheckMate-649研究的成功使得胃癌晚期一线的免疫治疗之路云开见日；食管癌也是常见的消化道肿瘤，且药物发展史同样曲折，过去的数十年间，晚期食管癌单药化疗有效率仅为10%，即便双药化疗有效率也仅提升到30%左右。近年来，免疫治疗在食管癌领域渐入佳境，多项研究结果的发表夯实了免疫治疗在食管癌术后辅助和晚期一线治疗中的地位。

2CheckMate-648和CheckMate-577研究的亮点以及对临床实践的指导意义

韩全利教授：中国是食管癌大国，CheckMate -648研究是一项III期、随机、全球临床研究，旨在评估以纳武利尤单抗为基础的免疫联合疗法，对比单独化疗用于晚期或转移性食管鳞癌一线治疗的疗效。纳武利尤单抗联合化疗组延续了CheckMate-649研究中的优异表现，在所有人群中均观察到OS的获益；同时，在所有随机患者中，OS获益不受PD-L1表达限制3

此外，食管癌术后辅助治疗一直缺乏大规模的临床研究数据，且术后传统化疗效果不佳。CheckMate-577研究旨在评估对于新辅助放化疗（CRT）后手术治疗未达病理完全缓解的食管癌及胃食管连接部癌患者，纳武利尤单抗作为辅助治疗的疗效和安全性。纳武利尤单抗组的中位无病生存期（DFS）为 22.4个月，对比安慰剂组翻倍获益（11.0个月），食管鳞癌患者中，纳武利尤单抗组的中位DFS为29.7个月，对比安慰剂组取得近三倍获益（10.6个月），证明免疫治疗有效克服术后的复发、远处转移，达到预期效果。此外，从研究结果分析患者无论PD-L1 表达与否均可从免疫治疗中获益4。

图2：纳武利尤单抗组与安慰剂组的DFS4

曲秀娟教授：鳞癌是中国食管癌的高发人群，传统治疗手段的疗效不尽人意。近年来，我们也一直在寻找突破点，CheckMate -648研究不仅是ORR的获益，也带来显著的生存获益，为食管癌晚期一线免疫联合化疗提供了强有力的证据。此外，食管癌术后辅助治疗证据等级较低，CheckMate-577研究首次奠定了免疫疗法在食管癌术后辅助治疗中的重要地位。

转化治疗或为晚期胃癌患者带来手术机会

免疫联合化疗已经成为上消化道肿瘤一线标准治疗，值得注意的是，免疫联合化疗相较既往的一线方案ORR率更高，如CheckMate-649研究中全人群ORR近70%。近年来，转化治疗在晚期胃癌中的应用得到越来越多的关注，然而，转化治疗仍在摸索中，以免疫为基础的转化治疗方案未来可期。

3外科医生会如何筛选和评估适合晚期胃癌转化治疗的患者？

张苗尊教授：CheckMate-649研究中纳武利尤单抗联合化疗一线治疗中国晚期胃癌的ORR接近70%。既然该药物疗效如此显著，对于外科医生来说，该药物是否可应用于转化治疗是个值得思考的问题。日本学者Yoshida等根据胃癌的生物学行为，将Ⅳ期胃癌分为4种类型：I型为潜在可切除型、II型为临界可切除型、III型为潜在不可切除型、Ⅳ型为广泛转移型5。目前普遍认为，I型患者术前化疗可以归为新辅助化疗的概念范畴，转化治疗的适应证人群主要为II型患者，也包括部分III型和极少数Ⅳ型患者。新辅助免疫治疗效果如何，术后辅助是否能应用免疫治疗，这都是需要后续探索的方向。

在临床实践中，如何筛选晚期胃癌转化病人，就涉及到了Biomarker。《2022版CSCO胃癌诊疗指南》中围手术期治疗篇章将微卫星高度不稳定型（MSI-H）的患者单独划分出来，该类型患者可能在免疫治疗中获益，但是比例较少。总体而言，免疫治疗的出现增加了外科转化治疗的选择，以免疫为基础的方案在胃癌转化治疗中大有前景。

曲秀娟教授：IV期胃癌是全身性疾病，需要合理运用多种不同的治疗手段进行综合治疗，以免疫为基础的方案在胃癌转化治疗中大有作为，希望免疫治疗能为更多的胃癌患者提供生存获益。

纳武利尤单抗引领上消化道肿瘤免疫治疗新时代

免疫治疗给上消化道肿瘤领域带来了翻天覆地的变化，不但树立晚期治疗的新标准，且在围手术期治疗逐渐立足，以纳武利尤单抗为代表的免疫治疗药物，正在引领我国上消化道肿瘤治疗进入新时代。

4如何理解全部位、全类型和全病程的 “三全”时代的意义？上消化道免疫治疗有哪些值得关注的方向？

韩全利教授：全部位、全类型和全病程的“三全”充分体现了纳武利尤单抗在上消化道肿瘤治疗领域的优异成果。消化道肿瘤是我国的特色高发瘤种，具有高侵袭性、高异质性的特点，CheckMate-649、CheckMate-577、CheckMate-648研究的成功使纳武利尤单抗斩获多项重磅适应证。同时，纳武利尤单抗覆盖食管癌、胃食管连接部癌、胃癌，病程方面从术后辅助阶段到晚期一线、后线均有充分的循证医学证据，在高度异质性的上消化道肿瘤中是难能可贵的，为我国的上消化道肿瘤的患者提供了全覆盖治疗的选择。

张苗尊教授：从化疗时代起，用于胃癌治疗的药物较少。随着免疫时代的到来，无论是从后线到一线，还是从鳞癌到腺癌都有不同的临床试验在开展，而且取得了优效结果。因此，外科医生不仅有“手术刀”，还多了把“基因刀”，希望未来临床试验能开展得更加广泛，更加深入，为患者带来个体化、精准化的医疗服务。

曲秀娟教授：随着免疫治疗药物的应用越来越广泛，需要根据循证医学证据，进一步促使免疫联合治疗方案的规范化、全程管理下免疫治疗布局合理化、免疫联合化疗相关不良反应管理的流程化、众多PD-1单抗药物选择的精准化，完善胃癌多学科的综合治疗模式。

结语

虽然以纳武利尤单抗为代表的免疫治疗药物改变了上消化道肿瘤治疗格局，但是在临床实践中，免疫治疗仍面临众多尚未解决的问题，如食管癌中放疗、手术、化疗、免疫四种治疗手段应该如何排兵布阵？晚期一线后是否采用维持治疗，何种方案维持治疗？胃癌围手术期中传统的ECF方案（表阿霉素、顺铂、氟尿嘧啶）联合PD-1单抗治疗周期和给药频次都是未来的探讨方向，需要我们不断完善和优化，为胃癌和食管癌患者带来更优的生存获益。

专家简介

曲秀娟 教授

中国医科大学附属第一医院肿瘤内科 主任 

主任医师、教授、博士研究生导师 

肿瘤学教研室副主任  

CSCO理事 

CSCO胃癌专家委员会常委

CSCO免疫治疗专委会委员

CSCO智慧医疗专家委员会委员

CSCO抗肿瘤药物安全管理专委会委员

CACA肿瘤靶向治疗专业委员会青年委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会胃癌学组委员

中国医师协会结直肠癌专业委员会委员

辽宁省免疫学会肿瘤学分会主任委员

辽宁省抗癌协会生物标志物专业委员会候任主任委员

主持科技重大专项1项，国自然5项，省科技进步一等奖2项 

在JCO等杂志发表第一或通讯作者SCI论文100余篇

韩全利 教授

中国人民解放军总医院（301医院）内科

解放军总医院肿瘤内科副主任医师，医学博士

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤标记物专业委员会委员 

中国康复技术转化及发展促进会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员

张苗尊 教授

宁波市医疗中心李惠利医院胃肠外科 副主任医师

外科学专业博⼠、硕导 

浙江省抗癌协会肿瘤微创诊治专委会⻘年委员 

浙江数理医学会肿瘤⽀持治疗专委会委员

浙江省医师协会肿瘤MDT专委会⻘年委员

宁波市中⻄医结合学会胃肠外科专委会委员 

研究⽅向：胃肠外科微创治疗参与国⾃然及省⾃然课题多项

主持厅局级课题3项，发表SCI及国内核⼼期刊 20余篇，其中SCI收录论⽂10余篇

参考文献：

1.周家琛, 郑荣寿, 王少明, 等. 2020年中国和世界部分国家主要消化道肿瘤负担比较[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2021, 7(2): 26-32.

2.Shen L, et al.First-line nivolumab plus chemotherapy vs chemotherapy in patients with advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysis 2-year follow-up. ESMO GI 2022. Abstr P-86.

3.Doki Yuichiro,Ajani Jaffer A,Kato Ken et al.Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma.[J].N Engl J Med,2022,386:449-462.

4.Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer. N Engl J Med. 2021;384(13):1191-1203.

5.YAMAGUCHI K, YOSHIDA K, TANAKA Y, et al. Conversion therapy for stage IV gastric cancer-the present and future［J］. Transl Gastroenterol Hepatol, 2016, 1: 50.