问“道”大咖，生命致远｜刘云鹏教授：循证为本，科学为据，ESMO新证夯实抗血管生成药物后线治疗地位

近年来，随着靶向治疗和免疫治疗进入临床应用，结直肠癌的生存取得了突飞猛进的提升。然而，目前结直肠癌的治疗仍然存在诸多挑战，如晚期结直肠癌后线抗血管生成药物的最佳“排兵布阵”策略、后线治疗药物的最佳剂量与疗效差异、新辅助免疫治疗在局晚期结直肠癌中的应用价值以及结直肠癌肝转移患者最佳转化治疗方案的制定等。近期，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布了多项结直肠癌研究进展，为临床带来了新的思考与启示。对此，医脉通特邀中国医学大学附属第一医院刘云鹏教授聚焦临床热点，深度剖析ESMO年会亮点研究结果及其指导意义。

专家简介

刘云鹏 教授

中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任医师

二级教授、博士生导师、国务院特殊津贴获得者

中华医学会: 肿瘤学学会委员

中国临床肿瘤学会(CSCO) : 常务理事、智慧医疗专家委员会副主委、结直肠癌专委会副主委

中国医师协会: 结直肠肿瘤专委会常委兼内科治疗专委会主委

中国抗癌协会: 肿瘤临床化疗专委会常委、胃癌专委会常委

肿瘤药物临床研究专委会常委

中国医药教育协会: 腹部肿瘤专委会副主委、结直肠肿瘤专业委员会内科治疗专委会主委

中国老年医学学会: 肿瘤分会副会长、精准医疗分会副主委

坚实循证：瑞戈非尼序贯呋喹替尼治疗或为最佳“排兵布阵”策略

坚实循证：瑞戈非尼序贯呋喹替尼治疗或为最佳“排兵布阵”策略

刘云鹏 教授：目前，晚期结直肠癌三线治疗药物主要包括瑞戈非尼、呋喹替尼以及TAS-102。随着药物的推陈出新，优先选用何种药物用于晚期结直肠癌的三线治疗成为临床上的热门话题。今年ESMO年会上，一项FRESCO-2研究为抗血管生成药物在晚期结直肠癌后线治疗中的“排兵布阵”提供了重要参考。该研究除入组一线、二线化疗联合靶向治疗失败的患者外，还纳入了既往接受过瑞戈非尼或TAS-102治疗的患者。研究结果显示，患者在靶向治疗联合化疗以及瑞戈非尼治疗失败后，再应用呋喹替尼，取得了较安慰剂更长的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS），这提示瑞戈非尼序贯呋喹替尼是一种有效的治疗策略，既往使用过瑞戈非尼的患者仍然可从呋喹替尼治疗中获益1。

图1 前线瑞戈非尼经治患者 vs 未使用瑞戈非尼患者后线使用呋喹替尼的生存结局

另一项由北京大学肿瘤医院开展的真实世界研究进一步探索了晚期结直肠癌后线抗血管生成药物序贯策略对疗效的影响。结果表明，瑞戈非尼序贯呋喹替尼组中位OS为28.1个月，而呋喹替尼序贯瑞戈非尼组中位OS仅为18.4个月2。刘教授指出，FRESCO-2研究和真实世界研究结果为临床带来了两点重要启示：其一，一种抗血管生成药物治疗失败后可换用另一种抗血管生成药物治疗；其二，瑞戈非尼序贯呋喹替尼是目前晚期结直肠癌患者最佳的治疗策略。

 图2 瑞戈非尼序贯呋喹替尼 vs 呋喹替尼序贯瑞戈非尼的OS结果

双管齐下：瑞戈非尼80mg起始剂量递增方案兼具安全性与更长生存期

刘云鹏 教授：瑞戈非尼的推荐剂量为160mg，但真实世界中患者的年龄跨度较大、患者脏器功能、肿瘤相关并发症和治疗相关并发症各不相同，因此，在临床实践中需要进一步优化上市时批准的剂量。今年ESMO年会公布了一项网络荟萃分析，旨在对比瑞戈非尼80mg起始剂量递增方案与最佳支持治疗、TAS-102和呋喹替尼的疗效与安全性。该分析对所纳入的RCT研究进行了可行性评估，以确保研究在治疗效应修饰因素（治疗线、亚洲患者比例、＜65岁患者比例和既往靶向治疗暴露）方面无显著差异，结果显示，瑞戈非尼80mg起始剂量递增方案组患者耐受性较瑞戈非尼160mg组更优，并且，瑞戈非尼80mg起始剂量递增方案组疗效更优，其中位OS较TAS-102组和呋喹替尼组分别延长了2.3个月和2.1个月3。此外，瑞戈非尼与呋喹替尼在手足皮肤反应发生率相当，而呋喹替尼药物相关死亡率较高，达3.2%。TAS-102在血液学事件方面 (包括中性粒细胞减少、白细胞减少和贫血)较高。刘教授最后指出，在临床实践中，如若患者无法耐受160mg，瑞戈非尼起始剂量80mg，患者仍然可以获益，但是一定需要重视爬坡。

图3 各治疗组3级及以上药物相关不良事件

图4 各治疗组OS结果

初见成效：新辅助免疫治疗在局部晚期dMMR直肠癌患者中疗效良好，未来仍需更多探索

刘云鹏 教授:新辅助治疗可降低患者分期，提高R0切除率及降低术后复发率，现阶段，新辅助治疗在术前的使用已经越来越受到临床的重视。dMMR患者是一类免疫敏感性人群，近年来研究者不断探索免疫新辅助治疗用于该类患者的临床结局。今年ESMO年会报道了一项NICHE-2研究，结果显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗新辅助治疗局部晚期错配修复功能缺陷（dMMR）直肠癌的疗效良好，所有患者均可接受手术治疗，R0切除率达100%，病理完全缓解（pCR）率达67%，但在安全性方面，部分患者出现了3级淀粉酶水平升高等不良事件，这类不良事件可能会延误患者的手术时机4。刘教授表示，新辅助治疗作为一种“锦上添花”的治疗方式，其安全性是临床医师关注的焦点。未来研究可进一步探索新辅助免疫治疗安全性的预测因素，以避免患者因免疫新辅助治疗的不良事件而延误手术时机。总体而言，dMMR局晚期患者的新辅助免疫治疗较dMMR晚期患者的免疫治疗面临更大的挑战，需要进行更多的探索。

有待考究：结直肠癌肝转移最佳治疗方案仍需进一步验证

刘云鹏 教授：既往研究显示，对于原发肿瘤位于左半结肠的初始不可切除的结直肠癌肝转移患者，抗EGFR单抗联合化疗较抗VEGF单抗联合化疗显示出更高的缓解率、缓解深度以及转化率。为进一步探索化疗联合抗VEGF单抗与化疗联合抗EGFR单抗转化治疗的差异，确定最佳转化治疗方案，今年ESMO年会报道了一项FOLFOX/FOLFIRI联合贝伐珠单抗或帕尼单抗治疗原发肿瘤位于左半结肠的RAS/BRAF野生型初始不可切除的结直肠癌肝转移患者的CAIRO5研究，结果显示，化疗联合贝伐珠单抗组的中位PFS与化疗联合帕尼单抗组无显著差异（10.6个月 vs 10.3个月，P=0.44），化疗联合帕尼单抗组的客观缓解率（ORR）显著高于化疗联合贝伐珠单抗组（76% vs 52%，P＜0.001），两组OS数据尚未成熟。在安全性方面，化疗联合贝伐珠单抗组高血压事件发生率更高，而化疗联合帕尼单抗组皮肤毒性不良事件和腹泻时间的发生率更高5。刘教授表示，该研究表明，化疗联合帕尼单抗组转化治疗疗效可能更好，但化疗联合贝伐珠单抗组亦是有效的治疗方案，两组的安全性特征各有千秋，两种治疗方案孰优孰劣的最终判定取决于后续OS结果的公布。

“除确定最佳转化治疗方案外，未来还需对结直肠癌肝转移患者的局部治疗手段进行探索。转化治疗可缩小肿瘤，但肿瘤缩小是否可以通过有效的局部治疗而转化为长期生存仍有待进一步研究。此外，未来应广泛应用MDT，以在恰当的时机为取得良好疗效的患者进行局部治疗，从而使得患者获益最大化。”刘教授补充道。

参考文献

1.Dasari N A, Lonardi S, Garcia-Carbonero R, et al. LBA25 FRESCO-2: A global phase III multiregional clinical trial (MRCT) evaluating the efficacy and safety of fruquintinib in patients with refractory metastatic colorectal cancer[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S1391-S1392.

2.Zhang Q, Chen M, Wang Z, et al. Efficacy and Safety Comparison of Regorafenib and Fruquintinib in Metastatic Colorectal Cancer-An Observational Cohort Study in the Real World[J]. Clinical Colorectal Cancer, 2022.

3.Burnett H, Proskorovsky I, Yoon S S, et al. 400P Impact of regorafenib dose optimization on comparative outcomes in the treatment of relapsed/refractory metastatic colorectal cancer (mCRC)[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S719-S720.

4.Chalabi M, Verschoor Y L, van den Berg J, et al. LBA7 Neoadjuvant immune checkpoint inhibition in locally advanced MMR-deficient colon cancer: The NICHE-2 study[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S1389.

5.Bond M J G, Bolhuis K, Loosveld O J L, et al. LBA21 FOLFOX/FOLFIRI plus either bevacizumab or panitumumab in patients with initially unresectable colorectal liver metastases (CRLM) and left-sided and RAS/BRAFV600E wild-type tumour: Phase III CAIRO5 study of the Dutch Colorectal Cancer Group[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S1389.